FRANKFURT. Vermutlich entarten täglich irgendwo in unserem Körper Zellen. In der Regel erkennt unser Immunsystem solche Zellen und beseitigt sie. Dabei spielen T-Zellen eine zentrale Rolle. Sie kontrollieren die Oberfläche aller Zellen, indem sie die Proteinbruchstücke (Peptide) scannen, die Zellen auf ihrer Oberfläche zeigen. Ungewöhnliche Peptide sind Hinweise darauf, dass mit einer Zelle etwas nicht stimmt, sodass das Immunsystem die entartete Zelle abtöten kann.

Krebszellen können dieser Überwachung auf verschiedene Weise entgehen. Manche senden (über sogenannte Immun-Checkpoints) Signale an die T-Zellen, die deren Aktivität hemmen. So wird eine wirksame Immunantwort erschwert – selbst wenn das Immunsystem grundsätzlich in der Lage wäre, den Tumor zu erkennen.

In der Krebstherapie können daher – auch bei Leberzellkrebs – Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt werden, die solche hemmenden Signale blockieren und so Immunantworten verstärken. Dafür muss das Immunsystem jedoch erst einmal in der Lage sein, Tumorzellen gut als solche zu erkennen.

Hier setzt ADVANCE an. Das spanisch-niederländisch-deutsche Konsortium, an dem auch Dr. Andreas Schlosser von der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Universitätsmedizin Frankfurt beteiligt ist, sucht nach Peptiden, die spezifisch für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) sind – HCC ist die häufigste Form des Leberkrebses. Als mögliche Anwendung untersucht das Konsortium einen mRNA-Krebsimpfstoff.

Krebsimpfstoffe sind seit Jahren Gegenstand intensiver Forschung. Anders als vorbeugende Impfungen gegen Infektionskrankheiten sollen Krebsimpfstoffe das Immunsystem bei einer bereits bestehenden Krebserkrankung gegen Tumorzellen mobilisieren. ADVANCE sucht hierbei nach bisher wenig erforschten Tumorpeptiden für eine solche Strategie.

Die entscheidende Frage lautet: Welche Peptide verraten eine Krebszelle, ohne zugleich in gesundem Gewebe verbreitet zu sein? Hier setzt die Arbeit von Schlosser und seinem Team an. Der Frankfurter Wissenschaftler erläutert: „Beim hepatozellulären Karzinom unterscheiden sich die Tumoren stark voneinander. Gleichzeitig stehen häufig nur wenige durch Mutationen veränderte Peptide als geeignete Zielstrukturen zur Verfügung. Deshalb suchen wir nach weiteren, möglichst tumorspezifischen Peptiden.“

Besonders interessieren sich die Forschenden für sogenannte kryptische Peptide, die unter zellulärem Stress in Tumorzellen vermehrt auftreten. „Wir wollen herausfinden, welche dieser kryptischen Peptide auf Leberkrebszellen präsentiert werden und in gesundem Gewebe möglichst nicht vorkommen“, sagt Schlosser. Dafür kombiniert sein Team Massenspektrometrie, RNA-Sequenzierung und computergestützte Verfahren einschließlich künstlicher Intelligenz.

Die Entdeckung bislang unbekannter Zielstrukturen für die Krebsimmuntherapie ist ein neuer Forschungsschwerpunkt der Frankfurter Hautklinik unter der Leitung von Prof. Bastian Schilling. Die Arbeitsgruppe „Tumorantigen-Entdeckung und Translationale Immuntherapie“ verfolgt diesen Ansatz nicht nur beim Leberkrebs, sondern auch beim Melanom und weiteren Tumorarten.

Erweisen sich bestimmte kryptische Peptide als ausreichend tumorspezifisch und immunologisch geeignet, will ADVANCE daraus Kandidaten für mRNA-Krebsimpfstoffe entwickeln. Die mRNA trägt die Bauanleitung für die kryptischen Peptide und wird zu ihrem Schutz in kleine Fetttröpfchen (Lipidnanopartikel) verpackt.

Die Lipidnanopartikel sollen dann von Immunzellen oder anderen Zellen aufgenommen werden. Diese stellen anhand der mRNA-Bauanleitung die Peptide her und präsentieren sie anschließend an der Oberfläche. Ziel ist es, so der Projektplan, eine gezielte T-Zell-Antwort auszulösen, die Leberkrebszellen erkennen und bekämpfen kann.

Die Projektkoordinatorin Dr. Puri Fortes vom Cima Universidad de Navarra in Spanien betont: „Wir möchten in einer Machbarkeitsstudie prüfen, ob sich diese bislang wenig untersuchten Tumorantigene für einen therapeutischen RNA-Impfstoff nutzen lassen.“ Langfristig könnte der Ansatz auch für andere Tumorarten relevant werden. Bis zu einer möglichen klinischen Anwendung sind jedoch viele Entwicklungs- und Prüfschritte erforderlich.

ADVANCE wurde im Rahmen des EIC Pathfinder Open ausgewählt, einem Förderinstrument des EU-Rahmenprogramms Horizon Europe. Der Europäische Innovationsrat (EIC) unterstützt damit frühe, wissenschaftlich und technologisch risikoreiche Forschungsansätze.

Die Partner von ADVANCE
Cima Universidad de Navarra, Spanien (Projektleitung)
Certest Biotec, Spanien
Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Niederlande
Netherlands Cancer Institute, Niederlande
Goethe-Universität Frankfurt, Deutschland