Vari tipi di cancro sono innescati da mutazioni genetiche connesse ad una proteina denominata B-RAF. I ricercatori presso l'Istituto Paul Scherrer PSI hanno individuato e risolto una struttura proteica finora sconosciuta che la proteina B-RAF forma durante la divisione cellulare. Il loro studio, che viene adesso pubblicato sulla rivista specializzata Molecular Cell, apre la strada a nuovi approcci nel campo delle terapie oncologiche.
Il cancro della pelle "nero", denominato più precisamente come melanoma, rientra tra i tipi di tumori maligni più pericolosi. All'incirca la metà di tutti i melanomi e circa il 7% di tutti gli altri tipi di cancro presenta una mutazione di una proteina denominata B-RAF. Questa mutazione annulla la regolazione della divisione cellulare e come conseguenza le cellule proliferano in modo incontrollato. I ricercatori dell'Istituto Paul Scherrer PSI e dell’Università di Zurigo hanno ora analizzato più in dettaglio la proteina B-RAF, acquisendo così preziose informazioni sul suo complesso meccanismo di regolazione.
"I tumori maligni interessati da mutazioni della proteina B-RAF sono considerati particolarmente aggressivi e difficili da trattare", afferma Yasushi Kondo, ricercatore presso il Centro per le scienze della vita dell'Istituto Paul Scherrer PSI e primo autore della nuova pubblicazione. Attualmente sono disponibili solo pochissimi principi attivi per il trattamento mirato di questi tumori e a questa penuria di principi attivi si aggiunge il fatto che le cellule, dopo alcuni mesi, sviluppano tipicamente delle resistenze a questi farmaci.
Un semaforo che è sempre fisso sul verde
Le proteine cambiano la propria forma e si legano ad altre proteine e molecole per fare scattare le cosiddette cascate di segnalazione. La proteina B‑RAF fa parte di un importante pathway di trasduzione del segnale presente in tutte le cellule umane. Questo pathway funziona come una serie di semafori e regola la crescita e la divisione cellulare. Quando la proteina B-RAF riceve il segnale a monte corrispondente, due proteine B-RAF si legano formando un cosiddetto dimero attivo, facendo così "scattare il verde" che consente di passare all'interruttore successivo." Senza i segnali precedenti, invece, il traffico si ferma.
La proteina B-RAF che subisce una mutazione annulla questo controllo. Invece di attendere istruzioni, passa in modo autonomo e permanente al verde, indipendentemente dal resto della rete. Questo trasmette alle cellule un segnale costante che le induce a proliferare: il risultato è che il tumore cresce senza freni.
Era già noto che una determinata breve sezione della proteina B-RAF, il cosiddetto motivo di sequenza NtA, partecipasse in modo decisivo a questo processo cancerogeno. Ora i ricercatori sotto la guida di Kondo sono riusciti a chiarire in modo più preciso il ruolo svolto dal motivo di sequenza NtA.
A tal fine i ricercatori hanno studiato la struttura molecolare dei dimeri B-RAF presso la Sorgente di luce di sincrotrone svizzera SLS dell’Istituto Paul Scherrer PSI e presso la sorgente di luce di sincrotrone britannica Diamond Light Source, che si trova a Didcot, in Inghilterra e hanno pure condotto studi sulle cellule umane all’Università di Zurigo.
I ricercatori hanno così scoperto una forma fino ad ora sconosciuta dei dimeri della proteina B-RAF, che si produce nel corso della cascata di segnalazione: questi dimeri sono costituiti da due proteine B-RAF di forma diversa e la sequenza NtA di una delle due proteine B-RAF si estende verso la sua partner in modo tale da formare una sorta di ponte di collegamento tra le due.
Una struttura complessa
I ricercatori, tuttavia, non hanno considerato questo dimero B-RAF asimmetrico isolatamente, bensì in relazione a un’altra proteina denominata MEK1. "Questa interazione con la proteina MEK1 rappresenta un passo decisivo nella cascata di segnalazione che porta alla divisione cellulare", spiega Kondo. Questo perché la proteina MEK1 prosegue poi il suo percorso, dando così la successiva "luce verde" nella catena di segnalazione.
"In questo studio siamo riusciti per la prima volta a ottenere una visualizzazione ad alta risoluzione della struttura esatta di questo complesso nella sua forma funzionale attiva, complesso che consta delle due proteine B-RAF, collegate in modo asimmetrico tramite il motivo di sequenza NtA e della proteina MEK1", ha affermato Kondo.
Questo fornisce un utile contributo allo sviluppo di farmaci: i principi attivi mirati si legano agli elementi attivi di una catena di segnalazione e interrompono la trasduzione del segnale. In questo modo fanno scattare il rosso su uno dei semafori e così facendo impediscono l'ulteriore divisione cellulare nel tumore. "Tanto più conosciamo con precisione la forma degli elementi, quanto più siamo in grado di mettere a punto dei principi attivi che si adattino in modo veramente perfetto."
Un ventaglio più ampio di opzioni terapeutiche contro il cancro
La speranza dei ricercatori consiste nel riuscire a disporre in futuro di una gamma più vasta di principi attivi maggiormente efficaci, in grado di esplicare la loro azione sulla proteina B-RAF. "In questo modo avremmo più opzioni a disposizione nel caso in cui insorgano delle resistenze", afferma Kondo.
Infatti, i ricercatori presso il Centro per le scienze della vita dell'Istituto Paul Scherrer PSI stanno già cercando delle molecole che si leghino al complesso di proteine B-RAF-MEK1, ora infine risolto, e che possano così interrompere il segnale indesiderato. "Le nostre scoperte spalancano nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci che puntino al gene B-RAF, che esprime la proteina B-RAF, in modi nuovi e diversi", spiega Kondo. "Una gamma più ampia di principi attivi potrebbe offrire maggiori opzioni di trattamento terapeutico e fornire così un contributo al contrasto delle molteplici resistenze delle patologie oncologiche alle terapie esistenti.
Lo studio attuale è stato sostenuto dalla Fondazione ricerca svizzera contro il cancro.