Un nuevo estudio científico liderado por la Universidad Carlos III de Madrid (UC3M) describe el mecanismo mecano-químico por el cual la acidez del entorno celular desestabiliza los microtúbulos, las "avenidas" que organizan el tráfico interno de las células. Este hallazgo resulta clave para comprender patologías como el cáncer, la diabetes o determinados procesos infecciosos, donde la acidosis extracelular es un rasgo distintivo en los tejidos.

El citoesqueleto de las células es, en esencia, como su armazón y motor. Se compone de tres estructuras principales: los filamentos intermedios (que proporcionan resistencia mecánica y al estrés), los filamentos de actina (que controlan la forma y el movimiento celular) y los microtúbulos. “Se podría decir que los microtúbulos en las células equivalen a las avenidas en una gran ciudad, ya que sirven como rutas para prácticamente la totalidad del transporte que ocurre en su interior”, explica uno de los autores del estudio, Armando del Río, investigador del Dpto. de Neurociencia y Ciencias Biomédicas y delegado del rector para el desarrollo y la implantación de la Facultad de Ciencias de la Salud en la UC3M.

El pH es de vital importancia para las células, ya que afecta a casi todos sus procesos bioquímicos internos. Hasta ahora, los estudios sobre el efecto del pH en los microtúbulos se realizaban in vitro con estructuras aisladas de lisados celulares completos, lo que solo permitía ver el efecto directo del cambio de pH intracelular. Sin embargo, las células tienen un sistema muy sofisticado que mantiene su pH interno neutro y constante. Y se desconocía cómo el pH externo (la acidez del medio que rodea a la célula) podía tomar el control de este sistema de forma indirecta.

Este equipo de investigadores de la UC3M, con la colaboración de colegas de la Universidad Autónoma de Madrid y de la Universidad de Tampere (en Finlandia), ha desvelado este misterio en el estudio publicado en el último número de la revista científica Journal of the American Chemical Society (JACS). En el trabajo, describen un nuevo mecanismo molecular que conecta la acidosis extracelular con la estabilidad de los microtúbulos y la organización de orgánulos clave, como el aparato de Golgi. “La importancia de nuestro trabajo radica en descubrir cómo la acidez extracelular puede interferir directamente con el sistema de transporte interno de la célula”, señala otro de los autores, Ander Bastida Urkiza, del Dpto. de Neurociencia y Ciencias Biomédicas de la UC3M.

Este descubrimiento no solo supone un hito en biología celular básica, sino que abre importantes vías en la medicina clínica, dado que la acidosis extracelular es un rasgo distintivo de múltiples enfermedades que alteran la función celular normal debido a desequilibrios metabólicos. Por ejemplo, en el cáncer, las células tumorales presentan altas tasas metabólicas y un suministro deficiente de oxígeno, lo que hace que el tejido que rodea el núcleo del tumor sea altamente ácido. Enfermedades crónicas como la diabetes alteran de forma sistémica el equilibrio del pH. Y ciertos procesos infecciosos inducen un metabolismo anaeróbico en los tejidos afectados, generando acidosis láctica.

El "interruptor" molecular y la ruta de la señal

El hallazgo principal de esta investigación apunta a una proteína de la superficie celular, denominada integrina β1, que ha demostrado actuar como un receptor sensible al pH. Gracias a simulaciones informáticas avanzadas, el equipo del profesor Vesa Hytönen en Finlandia logró detectar el momento exacto en que ocurre “la magia”: cuando el entorno de la célula se vuelve ácido, se produce un pequeño cambio químico en un punto muy específico de esta proteína (el aminoácido Asp138), encendiendo un interruptor de alarma. Este cambio activa la integrina β1 y, a partir de ahí, se desencadena un "efecto dominó" hacia el interior de la célula, transmitiendo la señal a través de una cadena de proteínas (llamadas RhoA, ROCK y CRMP-2) que actúan como mensajeras del cambio de pH. Y el resultado final es la desestabilización de los microtúbulos.

“Siguiente con la analogía que comentábamos, la acidez exterior destruye el asfalto de las calles por las que circula el tráfico interno de la célula. Al desmoronarse estas vías, los componentes celulares pierden el rumbo y el aparato de Golgi —el ‘centro logístico y de empaquetado’ de la célula— se descoloca y pierde su forma, interrumpiendo los envíos internos”, explica otro de los autores del estudio, Dariusz Lachowski, del Dpto. de Neurociencia y Ciencias Biomédicas de la UC3M.

Tecnología avanzada y colaboración multidisciplinar

Este proyecto multidisciplinar ha combinado diferentes aproximaciones experimentales avanzadas. Para explorar los mecanismos implicados en la dinámica de los microtúbulos, los investigadores emplearon técnicas de microscopía de fluorescencia de reflexión interna total y seguimiento de cometas proteicos. Además, se utilizó un dispositivo de actuación magneto-mecánica de nueva creación desarrollado por otro equipo de investigación de la UC3M, dirigido por Daniel García González. Esta herramienta ha permitido imitar de forma precisa las diferentes propiedades mecánicas inherentes a los tejidos vivos, enlazando por primera vez los procesos de acidosis con la mecanotraducción celular.

Los resultados de este estudio abren una gran cantidad de preguntas para la investigación básica, como determinar el efecto exacto que esta acidez produce en los motores moleculares (las proteínas kinesina y dineína) encargados de transportar las vesículas a lo largo de los microtúbulos. A largo plazo, según los investigadores, el hallazgo de este mecanismo mecano-químico servirá de modelo o guía para el avance en el conocimiento del transporte celular y para explorar potenciales dianas terapéuticas destinadas al desarrollo de nuevos fármacos que protejan el sistema interno celular en entornos patológicos.

Video: https://youtu.be/QA6uoV70Bes