La memòria de treball és una funció cognitiva essencial per desenvolupar activitats del dia a dia i retenir informació temporalment. Es tracta d’una memòria funcional que permet comprendre la informació, aprendre i gestionar les respostes amb capacitat control, unes capacitats que en algunes malalties neurodegeneratives se solen veure afectades. Ara, un estudi publicat a la revista Cell Reports ha identificat una ruta molecular al cervell que és decisiva per al funcionament correcte de la memòria de treball.

L’estudi, desenvolupat en models animals, l’ha liderat Francisco José López-Murcia, professor de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de l’Institut de Neurociències de la Universitat de Barcelona (UBneuro), i membre de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Hi ha col·laborat un equip dirigit pel professor Nils Brose, de l’Institut Max Planck de Ciències Multidisciplinàries (MPI-NAT, Göttingen, Alemanya).

Com es preparen les sinapsis per a la transmissió neuronal

Les neurones no sempre es comuniquen a un ritme constant. En molts circuits neuronals, es produeixen unes breus ràfegues d’activitat que enforteixen temporalment les sinapsis, la qual cosa permet una transmissió més eficient de la informació. Dos d’aquests processos transitoris d’enfortiment són la facilitació a curt termini i la potenciació posttetànica (PPT), tots dos particularment prominents en les sinapsis de fibres molsoses, que es creu que contribueixen a la memòria de treball.

A escala molecular, l’equip es va centrar en l’estudi de la proteïna Munc13-1, un factor clau que prepara les vesícules sinàptiques per a l’alliberament de neurotransmissors, un pas conegut com encebament vesicular. L’estudi demostra que Munc13-1 ha de ser regulada pel calci per dues vies complementàries: la via de senyalització calci-fosfolípids (a través del domini C2B de Munc13-1) i la de calci-calmodulina (a través d’una regió d’unió a aquesta proteïna).

Disseccionant els sensors moleculars de la proteïna Munc13-1

En models animals amb aquestes vies de senyalització alterades, els autors van mesurar les respostes sinàptiques en les sinapsis de fibres molsoses de l’hipocamp durant patrons d’estimulació que imiten l’activitat fisiològica.

«Els resultats revelen que, quan Munc13-1 no podia detectar adequadament els senyals de calci, les sinapsis perdien gran part de la seva capacitat per enfortir-se temporalment durant l’activitat repetida», explica Francisco José López-Múrcia, professor del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB.

«L’alteració de la via de senyalització calci-fosfolípids va augmentar el llindar per induir potenciació posttetànica i en va reduir la magnitud, la qual cosa indica que aquesta via és especialment important per desencadenar forts augments a curt termini en la transmissió sinàptica», detalla l’investigador.

Un laberint d’errors: quan la memòria falla en la sinapsi

Per explorar si aquestes alteracions sinàptiques influeixen en el comportament, l’equip va avaluar els models animals en una tasca de memòria de treball espacial (un laberint radial de vuit braços). Els ratolins portadors de la mutació Munc13-1 —que altera la unió als fosfolípids de la membrana cel·lular regulada per calci— van mostrar dèficits pronunciats que són consistents amb un deteriorament de la memòria de treball, com ara tornar repetidament als llocs de recompensa després d’haver-la obtingut.

«Aquests resultats presenten una evidència experimental de la idea que la memòria de treball pot dependre no només d’una activació neuronal sostinguda, sinó també de canvis transitoris (dependents de l’activitat) en la transmissió sinàptica que retenen temporalment la informació en els circuits neuronals», indica López-Múrcia.

El treball també posa el focus d’interès en el paper de la proteïna Munc13-1 com un nucli central que facilita l’adaptació de les sinapsis per sostenir la transferència d’informació durant pics d’activitat i també per reforçar-la, una característica essencial de l’activitat neuronal de l’hipocamp.

Amb el descobriment d’un mecanisme molecular concret que vincula l’enfortiment sinàptic de curta durada amb el rendiment de la memòria de treball, aquest estudi amplia la comprensió sobre com el cervell emmagatzema i actualitza ràpidament la informació.

En estudis previs, s’havien identificat mutacions en el gen humà UNC13A que alteren la seqüència de múltiples dominis de la proteïna —inclosos els examinats en aquest estudi— en persones amb un ampli espectre de símptomes neurològics, entre els quals destaca la discapacitat intel·lectual. Les conclusions del nou estudi posen en relleu el paper determinant de la proteïna Munc13-1 en la funció cerebral saludable i la seva rellevància clínica en els trastorns del neurodesenvolupament.