De Wageningse microbioloog John van der Oost heeft een ERC proof of concept-beurs ontvangen voor de verdere ontwikkeling van een veelbelovende CRISPR-toepassing tegen kanker. Met de subsidie van 150 duizend euro werkt hij, samen met onderzoeker Christian Südfeld, de komende anderhalf jaar aan een methode om kankercellen van binnenuit te doden, terwijl gezonde cellen zoveel mogelijk gespaard blijven.

Tumorcellen verschillen op meerdere niveaus van gezonde cellen. Op cruciale plekken missen ze bijvoorbeeld chemische merktekens die gezonde cellen juist wél hebben: zogenoemde methylgroepen. Dat zijn ‘knopjes’ op het DNA die bepalen welke genen actief zijn. In gezonde cellen ligt dat patroon relatief vast, maar in tumorcellen raakt dat ontregeld, waardoor de cel als het ware op hol slaat. Precies dat verschil in methylatie willen Wageningse onderzoekers nu benutten om tumorcellen gericht aan te vallen met een nieuwe, gerichtere vorm van DNA-editing.
De beoogde therapie draait om een bijzondere variant van het bekende DNA-bewerkingsgereedschap CRISPR-Cas9: ThermoCas9, ooit ontdekt in een bacterie uit een Wageningse composthoop. Dit enzym heeft een opvallende eigenschap: het maakt onderscheid tussen DNA mét en zonder methylgroep. “Omdat sommige tumorcellen minder methylgroepen op hun DNA hebben dan gezonde cellen, vormen ze een perfect doelwit voor ons ThermoCas9”, vertelt John van der Oost, emeritus hoogleraar Microbiologie.

Knippen in de achilleshiel
In experimenten met menselijke cellen in het laboratorium zagen de onderzoekers al dat hun CRISPR-systeem DNA beschadigt in kankercellen met zo’n afwijkend methyleringspatroon, maar niet in gezonde cellen. De komende fase draait om de vraag of ze die schade zodanig kunnen vergroten dat de tumorcel eraan bezwijkt. “Soms leidt dat beetje schade aan het DNA tot een litteken, waardoor de genetische code niet meer juist leesbaar is”, legt Van der Oost uit. “Gebeurt dat bij genen die essentieel zijn voor het overleven van de cel, dan leidt dat mogelijk tot celdood. En hoe meer van die essentiële genen we aanvallen, hoe groter de kans dat de tumorcel sterft.”

In eerste instantie richt het project zich op leverkanker. Dat type kanker leent zich relatief goed voor experimentele, genetische therapieën. Sinds enkele jaren bestaan er manieren om eiwitten en DNA (zoals het CRISPR-systeem) verpakt in nanodeeltjes af te leveren in levercellen. “De lever speelt een belangrijke rol bij afvalverwerking in ons lichaam”, legt Van der Oost uit. “Nanodeeltjes uit het bloed worden er ter vernietiging naartoe gestuurd.” Zo komen ze dus eenvoudig op de plek van bestemming. “Voordat de lever de nanodeeltjes daadwerkelijk afbreekt, kan CRISPR zijn werk doen.”

Genetisch rommelig
Toepassing van de kankertherapie met CRISPR bij patiënten is nog ver weg. Bovendien is het verschil in methylering tussen gezonde en zieke cellen geen zwart-witverhaal. Tumoren zijn genetisch rommelig. Sommige zullen op bepaalde plekken toch methylgroepen dragen, terwijl gezonde cellen soms juist stukken DNA zonder zo’n chemisch kenmerk hebben. De therapie zal daarom waarschijnlijk niet elke kankercel raken en mogelijk ook gezonde cellen treffen. “Maar ook bestaande behandelingen zoals chemo en bestraling raken gezonde cellen”, aldus Van der Oost.

Daarnaast moet het CRISPR-systeem zelf nog verbeteringen ondergaan. ThermoCas9 is van nature actief bij hoge temperaturen, rond de zestig graden Celsius. Met behulp van een recent verkregen 3D-structuur, kunstmatige intelligentie en evolutie in het lab, willen de onderzoekers het enzym zo aanpassen dat het optimaal werkt bij lichaamstemperatuur.

Over de ERC Proof of Concept
Postdoc Christian Südfeld, die een groot deel van het voorbereidende werk deed, gaat het systeem de komende anderhalf jaar verder optimaliseren. Ook willen de onderzoekers samenwerkingen opzetten met kankerspecialisten, mogelijk bij het Nederlands Kankerinstituut (NKI).

De ERC Proof of Concept is een prestigieuze aanvullende beurs van de Europese Onderzoeksraad, specifiek bedoeld voor wetenschappers die al over een lopend ERC-project beschikken. DePoC-financiering slaat een brug tussen fundamenteel onderzoek en de praktijk. Dit jaar ontvingen dertien wetenschappers verbonden aan Nederlandse kennisinstellingen deze financiering.