FRANKFURT. Autoimmunkrankheiten gibt es nicht. Das war in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts die herrschende Meinung in der Humanmedizin. Sie ging auf Paul Ehrlichs Auffassung zurück, der Organismus sei dafür gewappnet, einen „Horror Autotoxicus“ zu vermeiden. Erst in den 1950er Jahren wurden längst beschriebene Krankheiten erstmals als Autoimmunerkrankungen entlarvt. Sie entstehen, wenn Immunzellen Fremd und Selbst verwechseln und deswegen statt Krankheitserregern den eigenen Körper angreifen. B-Zellen, die körpereigene Strukturen für Fremdantigene halten und dagegen Antikörper bilden, sind demnach nicht selbsttolerant. Normalerweise werden alle nicht-toleranten Immunzellen, so postulierte es im selben Jahrzehnt die Theorie der klonalen Deletion, kurz nach ihrer Bildung im Knochenmark vernichtet. Christopher Goodnow hat bewiesen, dass das nicht stimmt. Das Knochenmark entlässt einen beträchtlichen Teil nicht-toleranter B-Zellen in die Peripherie, wobei es sie aber funktionell stilllegt. Sie zirkulieren in einem Zustand der Anergie und schütten keine Auto-Antikörper mehr aus. Das können sie aber unter Umständen wieder lernen – ebenso wie umgekehrt die Fähigkeit, Bakterien oder Viren auszuschalten. Anerge B-Zellen sind damit sowohl eine Reservearmee des Immunsystems als auch eine potenzielle Quelle von Autoimmunkrankheiten. „Mit seinem Nachweis der klonalen Anergie hat der Preisträger das Schwarz-Weiß-Denken der klassischen Immunologie aufgebrochen“, erklärt der Vorsitzende des Stiftungsrates, Prof. Thomas Boehm. „Er hat gezeigt, dass das Immunsystem zwischen Risikoakzeptanz und Verteidigungsbereitschaft balancieren muss, um seine Aufgabe zu erfüllen. Seine Erforschung der B-Zell-Toleranz hat unser Wissen über die Entstehung von Autoimmunkrankheiten wesentlich erweitert.“
Was eine neue Technologie über Selbsttoleranz lehrte
Werden selbstreaktive B-Zellen wirklich alle vernichtet, bevor sie Schaden anrichten können? Diese Frage war Mitte der 1980er Jahre hochaktuell, weil sich immer mehr Anhaltspunkte fanden, die gegen eine umfassende klonale Deletion sprachen. In dieser Situation beschloss Christopher Goodnow, im Rahmen seiner Doktorarbeit, das Aufeinandertreffen von Auto-Antigenen und Auto-Antikörpern
in vivo zu beobachten. Dazu bediente er sich einer Technologie, die sich eben erst in der Immunologie etabliert hatte, nämlich der Züchtung transgener Mäuse. Zusammen mit einer exzellent zusammengestellten Arbeitsgruppe erzeugte er einen Mausstamm, der das Gen für ein Hühnereiweiß in sich trug, und einen zweiten, dem er einen starken Antikörper gegen dieses Eiweiß einpflanzte. Dann kreuzte er beide Stämme und erzeugte damit Mäuse, in deren Blutgefäßen das Hühnereiweiß als Auto-Antigen auf seine Antikörper traf. Diese Mäuse stoppten – wie vorauszusehen war – sofort die Ausschüttung des Auto-Antikörpers aus ihren B-Zellen. Die autoreaktiven B-Zellen selbst aber – und das war die große Überraschung – waren im Kreislauf weiter präsent. Ihre ursprüngliche Aktivität war jedoch 20-fach geringer als vorher. Sie hatten durch annähernde Stummschaltung Selbsttoleranz erworben. Als Ausweis ihrer Anergie zeigten sie auf ihrer Oberfläche eine dramatische Verschiebung in der Relation zweier Immunglobuline. Allerdings zeigte sich, dass diese Stummschaltung reversibel ist. Sie bleibt nur in der Gegenwart von Auto-Antigenen bestehen.
Warum anerge Immunzellen notwendig sind
Junge B-Zellen sind „klebrig“: Sie tragen verschiedene Rezeptoren. Diese entstehen durch Zufallskombination in milliardenfacher Diversität. So kommt es, dass etwa zwei Drittel aller neu gebildeten B-Zellen auch an körpereigene Strukturen binden und Auto-Antikörper produzieren. Würde das Immunsystem all diese Zellen eliminieren, dann schlüge es sich eine riesige Bresche in die eigenen Abwehrreihen. Deshalb löscht es nur äußerst gefährliche autoreaktive B-Zellen und versetzt die anderen in einen Ruhemodus. Weil B-Zellen in der Lage sind, im Verlauf einer Immunreaktion ihre Rezeptoren durch somatische Hypermutation umzubauen, wäre es vorstellbar, so Goodnow 1991, dass sie sich aus diesem Ruhemodus heraus in normale fremdaktive Zellen verwandeln lassen. Erst 25 Jahre später war die technologische Entwicklung so weit, dass Goodnow diese visionäre Hypothese experimentell beweisen und mit dem Begriff der „klonalen Erlösung“ versehen konnte.
Was Krebs- und Autoimmunerkrankungen gemein haben
Seit den 1990er Jahren hat Goodnow zudem die Schaltkreise und Kontrollstellen erforscht, die B-Zellen normalerweise davon abhalten, Autoantikörper zu bilden. „Erst wenn man weiß, warum die meisten Menschen keine Autoimmunkrankheiten entwickeln, kann man verstehen, was bei denen falsch läuft, die daran leiden,“ sagt Goodnow. Das sind in manchen Ländern immerhin bis zu zehn Prozent der Bevölkerung. So wurde der Preisträger zu einem Mitbegründer des Checkpoint-Konzeptes der Immunkontrolle. Er zeichnete den Ausbruch von Autoimmunkrankheiten als die Folge eines Versagens multipler Checkpoints nach und deckte verblüffende Parallelen zu Krebserkrankungen auf. Beide entstehen meist im Laufe vieler Jahre durch das schrittweise Umgehen mehrerer hintereinandergeschalteter molekularer Kontrollstellen. Dabei spielen spontane somatische Mutationen dieser Kontrollstellen die Hauptrolle. Klinisch sind diese Erkenntnisse des Preisträgers von großer Bedeutung für die Entwicklung personalisierter Therapien von Autoimmunkrankheiten.
Christopher Goodnow, Jahrgang 1959, forscht und lehrt als Leiter des Labors für Immungenomik am Garvan Institut für medizinische Forschung und als Professor an der Universität von Neusüdwales in Sydney.
https://www.garvan.org.au/people/researchers/christopher-goodnow
Fotos des Preisträgers sind unter
www.paul-ehrlich-stiftung.de zur Verwendung hinterlegt.
Eine ausführliche Hintergrundinformation unter dem Titel „Ein kalkuliertes Spiel mit dem Feuer“ finden Sie hier:
https://www.uni-frankfurt.de/188991950.
Der Preis wird am 14. März 2027 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen. Wir bitten Sie, dies bei Ihrer Terminplanung zu berücksichtigen. Für Rückfragen stehen wir gerne zur Verfügung.