Pour fonctionner correctement, chaque cellule doit produire la bonne quantité de protéines. Un équilibre délicat, car un excès comme une insuffisance peuvent compromettre des fonctions essentielles. Une équipe de l'Université de Genève (UNIGE) montre qu'un léger excès de tubuline – la protéine qui s’assemble pour former les microtubules, véritables échafaudages internes des cellules – perturbe l'organisation des tissus et compromet la survie cellulaire. Publiés dans Nature Communications, ces travaux montrent que le dosage d'une protéine est tout aussi important que sa fonction.

Les microtubules, formés de tubuline, constituent le squelette des cellules. Ils leur permettent de conserver leur forme, de transporter des molécules, de se diviser et de rester solidement attachées à leurs voisines. Contrairement à une structure rigide, ce réseau est en perpétuel remodelage: les microtubules s'assemblent et se désassemblent en permanence afin de répondre aux besoins de la cellule. Cet équilibre dépend directement de la quantité de tubuline disponible.

Depuis plus de quarante ans, les biologistes savent que les cellules disposent d'un mécanisme capable de freiner la production de tubuline lorsque celle-ci devient trop abondante, mais sans en comprendre la raison. Pour répondre à cette question, l’équipe d’Ivana Gasic, professeure au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE, a utilisé des sphéroïdes. «Ces modèles de cultures cellulaires en 3D se comportent comme des tissus et reproduisent plus fidèlement les interactions entre cellules que les cultures cellulaires classiques en deux dimensions», explique la chercheuse.

Quand un léger excès devient un problème

Grâce à des techniques avancées de microscopie, l’équipe a observé, au sein des sphéroïdes, le comportement de cellules produisant un excès de 10 à 20% de tubuline. «On pourrait penser qu'une quantité accrue de cette protéine renforce le cytosquelette, mais c'est l'inverse qui se produit! L'excès de tubuline rend les microtubules anormalement stables et ralentit leur capacité à se réorganiser. Cette perte de dynamique empêche les cellules d'adapter leur architecture aux contraintes de leur environnement», explique Ana Coelho de Almeida, post-doctorante dans le groupe d’Ivana Gasic et première auteure de l’étude.

Les conséquences se répercutent ensuite à l'échelle des tissus. Les protéines assurant l'adhésion entre cellules et leur ancrage à la matrice extracellulaire ne sont plus correctement positionnées. Les contacts entre cellules s'affaiblissent, l'organisation du tissu se dégrade progressivement et la viabilité des cellules diminue. «Nos résultats montrent que les cellules ne contrôlent pas seulement les protéines qu'elles fabriquent, mais aussi leur quantité de manière très précise. Pour la tubuline, un léger excès suffit à perturber l'organisation des tissus. Cela révèle un principe fondamental du fonctionnement cellulaire», poursuit Ana Coelho de Almeida.

Au-delà de la biologie des microtubules, cette découverte montre que le contrôle de la quantité de protéines est un mécanisme essentiel au maintien de l'équilibre cellulaire. Cette voie de régulation est d'autant plus intéressante que les microtubules constituent déjà la cible de plusieurs traitements anticancéreux, comme le paclitaxel, qui agit en les stabilisant pour empêcher la division des cellules tumorales. À terme, une meilleure compréhension de cette voie de régulation pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, pour moduler la quantité de tubuline dans les cellules ou pour compléter l’action des traitements existants qui ciblent les microtubules.