Un estudi de la Universitat de Barcelona ha descobert per què els dos principals tipus de càncer de pulmó, l’adenocarcinoma de pulmó i el carcinoma escatós, responen de manera diferent als tractaments antiangiogènics, és a dir, als fàrmacs que bloquegen la formació de nous vasos sanguinis que els tumors necessiten per créixer. Els resultats, publicats a la revista
, mostren que aquestes diferències depenen en gran part de l’ambient que envolta els tumors, especialment d’unes cèl·lules benignes molt abundants anomenades fibroblasts. Aquesta troballa obre la porta al desenvolupament de teràpies més personalitzades, adaptades a les característiques específiques del microambient de cada tipus de tumor.
«L’estudi posa de manifest que el microambient tumoral ric en fibroblasts no és un simple espectador, sinó un actor clau que condiciona l’evolució del tumor. Els fibroblasts associats al tumor poden modelar la xarxa vascular, la disponibilitat d’oxigen i nutrients i, potencialment, també la disseminació metastàtica i la resposta immune», explica Jordi Alcaraz, professor de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigador de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC), l’Hospital Clínic de Barcelona i el l’Àrea de Malalties Respiratòries del CIBER (CIBERES), que ha liderat la recerca.
Es tracta d’un treball col·laboratiu internacional, del qual és primera autora la investigadora de la UB Natalia Díaz Valdivia i que ha comptat amb la participació d’experts de l’Institut Català d’Oncologia, l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Clínica Mayo (Estats Units), l’Institut Francis Crick (Anglaterra), i l’Institut Garvan de Recerca Mèdica i la Universitat de Nova Gal·les del Sud (Austràlia).
Potenciar l’impacte de la immunoteràpia
Una de les teràpies més prometedores contra el càncer de pulmó —la primera causa de mort per càncer a escala mundial— és la immunoteràpia, una eina terapèutica que potencia la capacitat del sistema immunitari per atacar les cèl·lules canceroses. Tot i el seu potencial, la majoria de pacients no responen a la immunoteràpia, i una de les estratègies plantejades per augmentar-ne l’eficàcia és combinar-la amb fàrmacs antiangiogènics, que poden ajudar a normalitzar els vasos sanguinis tumorals i a reduir la supressió de la resposta immune de l’organisme.
«Fins ara, el carcinoma escatós, el segon tipus més freqüent de càncer de pulmó, ha quedat exclòs d’aquesta prometedora estratègia terapèutica combinada, ja que ha estat històricament resistent a les teràpies antiangiogèniques, a diferència de l’adenocarcinoma de pulmó, que és el subtipus més freqüent», explica Jordi Alcaraz.
Per analitzar aquestes diferències, els investigadors han estudiat diversos marcadors relacionats amb la formació de vasos sanguinis i la manca d’oxigen en els principals tipus de càncer de pulmó. Aquesta anàlisi integral ha permès identificar com els fibroblasts del tumor influeixen en la creació de nous vasos sanguinis, un impacte que també s’ha pogut validar en mostres de pacients i en models animals.
Els resultats mostren que l’adenocarcinoma presenta una angiogènesi molt més activa i funcional, amb més oxigen i menys mort cel·lular, mentre que el carcinoma escatós té una formació de vasos sanguinis dins del tumor més deficient i un entorn més àcid i amb menys oxigen. Segons els investigadors, aquesta diferència dependria en gran part dels fibroblasts, que proporcionen un suport logístic essencial per al desenvolupament tumoral i la resistència als fàrmacs.
«Hem observat que, en l’adenocarcinoma, aquests fibroblasts afavoreixen la formació de vasos sanguinis mitjançant la sinergia entre el factor de creixement endotelial vascular i el TIMP-1, un nou factor proangiogènic», explica l’investigador.
«En canvi —continua—, en el carcinoma escatós, la formació de vasos és ineficient a causa de canvis moleculars en els fibroblasts associats a una exposició més elevada al tabac, fet que genera tumors amb menys oxigen, és a dir, més hipòxics».
Aquests resultats tenen diverses implicacions biomèdiques. En primer lloc, ajuden a explicar per què els tractaments antiangiogènics han funcionat històricament bé en l’adenocarcinoma de pulmó, però no en el carcinoma escatós.
D’altra banda, la major angiogènesi observada en l’adenocarcinoma indicaria, segons els investigadors, un mecanisme senzill per explicar per què aquests tumors acostumen a fer metàstasi abans que el carcinoma escatós, ja que la metàstasi requereix que les cèl·lules tumorals accedeixin a la xarxa de vasos sanguinis per desenvolupar-se.
Cap a teràpies més precises i efectives
Aquestes diferències en el microambient tumoral reforcen la idea que els diferents subtipus de càncer de pulmó requereixen estratègies terapèutiques diferents. «Especialment ara que les combinacions d’immunoteràpia i fàrmacs antiangiogènics estan adquirint un paper central en oncologia», afegeix Alcaraz.
En aquest sentit, els investigadors proposen que, en lloc d’aplicar aproximacions uniformes, tant l’angiogènesi com el microambient tumoral s’incorporin com a criteris per estratificar els pacients i seleccionar els tractaments.
Això podria incloure l’ús de biomarcadors com ara el TIMP-1 per identificar tumors més dependents de vies moleculars que promouen la formació de vasos sanguinis, així com el desenvolupament de combinacions racionals entre immunoteràpia i teràpies dirigides al microambient. «Per exemple, els nostres resultats suggereixen que l’adenocarcinoma podria beneficiar-se més de tractaments dirigits contra vies proangiogèniques específiques com SMAD3 o el TIMP-1, mentre que en el carcinoma escatós podria ser més rellevant intervenir sobre la hipòxia o l’acidosi tumoral», apunta Alcaraz.
Els investigadors també destaquen la necessitat de desenvolupar noves aproximacions terapèutiques contra el TIMP-1 en l’adenocarcinoma, ja que actualment no es disposa de cap inhibidor específic.
En aquest context, el gran repte actual i futur és traslladar aquests descobriments prometedors al context clínic: «[Cal] identificar biomarcadors robustos, com ara el TIMP-1, validar-los prospectivament i demostrar que la modulació del microambient tumoral pot millorar realment la resposta terapèutica dels pacients», conclou el professor de la UB.
Aquesta recerca s’ha finançat parcialment amb ajuts de l’Agència Estatal de Recerca, el programa de recerca i innovació de la Unió Europea Horitzó 2020 i l’Associació Espanyola Contra el Càncer.