La encefalopatía SYNGAP1 es una enfermedad rara de origen genético sin cura ni tratamiento que causa epilepsia, discapacidad intelectual, retraso psicomotor y con frecuencia autismo. Está causada por mutaciones en el gen SYNGAP1, que produce una proteína esencial para el desarrollo cerebral y cognitivo. Ahora, un estudio multicéntrico describe la gran variabilidad de los síntomas clínicos entre los pacientes y revela que la gravedad de la enfermedad no depende exclusivamente del gen SYNGAP1, sino de otros factores genéticos que pueden modular su expresión clínica.

El estudio, publicado en la revista Neurobiology of Disease, abre nuevos horizontes para comprender mejor cómo las variantes en el gen SYNGAP1 afectan al grado de severidad de la enfermedad, que tiene unas manifestaciones clínicas muy complejas y variables. Además, el trabajo ha identificado cuatro nuevas variantes del gen SYNGAP1 hasta ahora desconocidas que amplían el mapa de las bases genéticas de la patología. Los descubrimientos podrían ayudar a anticipar posibles trayectorias clínicas y a orientar mejor las decisiones terapéuticas en el abordaje de esta condición genética, que afecta a una de cada 16.000 personas.

Los principales autores de la investigación son los expertos Marina Mitjans, Bru Cormand y Ferran Casals, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y de las áreas de Salud Mental (CIBERSAM) y de Enfermedades Raras (CIBERER) del CIBER; Àlex Bayés, del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), y Àngels García-Cazorla, del IRSJD.

En el trabajo también destaca la participación de las investigadoras Selena Aranda (Facultad de Biología de la UB e IBUB), Juliana Ribeiro (Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e IRSJD) y Alba Tristán (Facultad de Biología de la UB e IR Sant Pau).

Síntomas clínicos y mutaciones: ¿cuál es la relación?

Hasta ahora, se han descrito diversas mutaciones en el gen SYNGAP1 asociadas a la encefalopatía, pero el catálogo de variantes sigue ampliándose a medida que se estudian más pacientes.

La nueva investigación analiza la relación genotipo-fenotipo en la enfermedad, es decir, cómo las alteraciones en el gen SYNGAP1 se traducen en síntomas clínicos. Por ello, el equipo ha analizado una cohorte de 44 pacientes —bien caracterizados clínicamente— de dieciséis hospitales del Estado que eran portadores de una mutación dominante en el gen SYNGAP1.

«La primera conclusión relevante del trabajo es que existe una gran variabilidad clínica entre pacientes, incluso cuando comparten alteraciones en el mismo gen», detalla el catedrático Bru Cormand, jefe del Grupo de Investigación en Neurogenética de la UB e investigador ICREA Academia 2021.

«En segundo lugar —continúa—, se ha descubierto una relación entre las características genéticas y la sintomatología, aunque no es directa ni simple».

Otro resultado relevante indica que la gravedad de la enfermedad no depende solo de las mutaciones del gen SYNGAP1, «sino también de otros factores genéticos que pueden modular su expresión clínica», apunta Marina Mitjans, investigadora del programa Ramón y Cajal del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB.

El trabajo también ha descubierto cuatro nuevas variantes del gen SYNGAP1, «que probablemente son patogénicas y no se habían descrito hasta ahora; en concreto, son las variantes p.Ala591Pro, p.Val447Leufs*5, p.Thr674Profs*36 y p.Arg143Glnfs*9», detalla el profesor Ferran Casals, del mismo departamento de la UB.

«Además —apunta—, en los casos en los que hemos podido analizar el ADN de los progenitores, se ha podido confirmar que estas variantes han aparecido de novo, es decir, son mutaciones nuevas que no se han heredado de los padres».

¿Las mutaciones del gen pueden predecir la gravedad de la enfermedad?

Una de las preguntas clave planteadas por el estudio era si el tipo de variante genética permite predecir la gravedad de la enfermedad.

Aunque esta relación solo es parcial, se han podido identificar algunos patrones relevantes. «Por ejemplo, sabemos que la localización de la variante dentro del gen es un factor importante. Más en concreto, las variantes ubicadas en el dominio PH del gen se asocian con un fenotipo más leve, con una menor afectación del lenguaje, menos epilepsia y una severidad global inferior», indica Bru Cormand.

«Por este motivo, sugerimos que la relación entre genotipo y fenotipo en esa encefalopatía existe, pero es compleja. No solo importa qué variante existe, sino también dónde se encuentra y el contexto genético global del paciente», añade Cormand.

Otro descubrimiento muy significativo es que pacientes con la misma mutación en el gen SYNGAP1 pueden presentar manifestaciones clínicas bastante diferentes. «Este descubrimiento nos indica que la gravedad de la enfermedad no depende únicamente de la mutación concreta en el gen SYNGAP1, sino probablemente también de otros factores genéticos modificadores», indican Mitjans y Casals.

También conviene recordar que dos tercios de los pacientes afectados por esta encefalopatía presentan también un diagnóstico de autismo. «Por este motivo, estamos hablando de una de las formas monogénicas del trastorno del espectro autista, que normalmente tiene un origen poligénico», apunta el equipo.

Para obtener estos resultados, el equipo ha analizado datos de secuenciación masiva que cubren todos los exones del genoma en muchos de los pacientes, es decir, unos doscientos mil segmentos que ocupan unos cuarenta millones de nucleótidos.

«Estas secuencias han permitido detectar, además de la alteración en el gen SYNGAP1, otras mutaciones en genes, cuyos productos interactúan con la proteína SYNGAP1, como SHANK1, SHANK3 o NLGN2, entre otros. Por lo general, los pacientes que presentan mutaciones poco frecuentes en estos genes mostrarían una patología más severa», concluye el equipo.