L’encefalopatia SYNGAP1 és una malaltia rara d’origen genètic sense cura ni tractament que causa epilèpsia, discapacitat intel·lectual, retard psicomotor i sovint autisme. Està causada per mutacions en el gen SYNGAP1, que produeix una proteïna essencial per al desenvolupament cerebral i cognitiu. Ara, un estudi multicèntric descriu la gran variabilitat dels símptomes clínics entre els pacients i revela que la gravetat de la malaltia no depèn exclusivament del gen SYNGAP1, sinó també d’altres factors genètics que en poden modular l’expressió clínica.

L’estudi, publicat a la revista Neurobiology of Disease, obre nous horitzons per comprendre millor com les variants en el gen SYNGAP1 afecten el grau de severitat de la malaltia, que té unes manifestacions clíniques ben complexes i variables. A més, el treball ha identificat quatre noves variants del gen SYNGAP1 fins ara desconegudes que amplien el mapa de les bases genètiques de la patologia. Les descobertes podrien ajudar a anticipar possibles trajectòries clíniques i orientar millor les decisions terapèutiques en l’abordatge d’aquesta condició genètica, que afecta una de cada 16.000 persones.

Els autors principals de la recerca són els experts Marina Mitjans, Bru Cormand i Ferran Casals, de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB), l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i de les àrees de Salut Mental (CIBERSAM) i de Malalties Rares (CIBERER) del CIBER; Àlex Bayés, de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), i Àngels García-Cazorla, de l’IRSJD.

En el treball també destaca la participació de les investigadores Selena Aranda (Facultat de Biologia de la UB i IBUB), Juliana Ribeiro (Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i IRSJD) i Alba Tristán (Facultat de Biologia de la UB i IR Sant Pau).

Símptomes clínics i mutacions: quina relació hi ha?

Fins ara, s’han descrit diverses mutacions en el gen SYNGAP1 associades a l’encefalopatia, però el catàleg de variants continua ampliant-se a mesura que s’estudien més pacients.

La nova recerca analitza la relació genotip-fenotip en la malaltia, és a dir, com les alteracions en el gen SYNGAP1 es tradueixen en símptomes clínics. Per això, l’equip ha analitzat una cohort de 44 pacients —ben caracteritzats clínicament— de setze hospitals de l’Estat que eren portadors d’una mutació dominant en el gen SYNGAP1.

«La primera conclusió rellevant del treball és que hi ha una gran variabilitat clínica entre pacients, fins i tot quan comparteixen alteracions en el mateix gen», detalla el catedràtic Bru Cormand, cap del Grup de Recerca en Neurogenètica de la UB i investigador ICREA Acadèmia 2021.

«En segon lloc —continua—, hi ha una relació entre les característiques genètiques i la simptomatologia, tot i que no és directa ni simple».

Un altre resultat rellevant indica que la gravetat de la malaltia no depèn només de les mutacions del gen SYNGAP1, «sinó també d’altres factors genètics que en poden modular l’expressió clínica», apunta Marina Mitjans, investigadora del programa Ramón y Cajal del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la UB.

El treball també ha descobert quatre noves variants del gen SYNGAP1, «que probablement són patogèniques i no s’havien descrit fins ara; en concret, són les variants p.Ala591Pro, p.Val447Leufs*5, p.Thr674Profs*36 i p.Arg143Glnfs*9», detalla el professor Ferran Casals, del mateix departament de la UB.

«A més —apunta—, en els casos en què hem pogut analitzar l’ADN dels progenitors, s’ha pogut confirmar que aquestes variants han aparegut de novo, és a dir, són mutacions noves que no s’han heretat dels pares».

Les mutacions del gen poden predir la gravetat de la malaltia?

Una de les preguntes clau que es plantejava l’estudi era si el tipus de variant genètica permet predir la gravetat de la malaltia.

Tot i que aquesta relació és només parcial, s’han pogut identificar alguns patrons rellevants. «Per exemple, sabem que la localització de la variant dins del gen és un factor important. Més en concret, les variants situades en el domini PH del gen s’associen amb un fenotip més lleu, amb una menor afectació del llenguatge, menys epilèpsia i una severitat global inferior», indica Bru Cormand.

«Per això, suggerim que la relació entre genotip i fenotip en aquesta encefalopatia existeix, però és complexa. No només importa quina variant hi ha, sinó també on es troba i el context genètic global del pacient», afegeix Cormand.

Una altra descoberta ben significativa és que pacients amb la mateixa mutació en el gen SYNGAP1 poden presentar manifestacions clíniques força diferents. «Aquesta descoberta ens indica que la gravetat de la malaltia no depèn únicament de la mutació concreta en el gen SYNGAP1, sinó probablement també d’altres factors genètics modificadors», indiquen Mitjans i Casals.

També és important recordar que dos terços dels pacients afectats per aquesta encefalopatia presenten també un diagnòstic d’autisme. «Per això, estem parlant d’una de les formes monogèniques del trastorn de l’espectre autista, que normalment té un origen poligènic», apunta l’equip.

Per arribar als resultats, l’equip ha analitzat dades de seqüenciació massiva que cobreixen tots els exons del genoma en molts dels pacients, és a dir, uns dos-cents mil segments que ocupen uns quaranta milions de nucleòtids.

«Aquestes seqüències han permès detectar, a més de l’alteració al gen SYNGAP1, altres mutacions en gens, els productes dels quals interactuen amb la proteïna SYNGAP1, com ara SHANK1, SHANK3 o NLGN2, entre d’altres. En general, els pacients que presenten mutacions poc freqüents en aquests gens mostrarien una patologia més severa», conclou l’equip.