L’amylose à transthyrétine (ATTR) est une maladie rare, progressive et fortement dégénérative. Elle est provoquée par le mauvais repliement d’une protéine spécifique, entraînant son accumulation toxique sous forme de dépôts filamenteux dans différents organes. Des scientifiques de l’Université de Genève (UNIGE), en collaboration avec l’Università della Svizzera Italiana (USI), ont réussi pour la première fois à déterminer la structure tridimensionnelle de dépôts de protéines anormales à partir d’une biopsie cutanée d’un patient vivant. Cette avancée ouvre la voie à un diagnostic plus précoce, moins invasif, et potentiellement accessible à un plus grand nombre de patientes et patients, qui plus est applicable à d’autres maladies. L’étude est publiée dans la revue Nature Communications.
L’amylose ATTR est une maladie rare, acquise ou héréditaire, caractérisée par l’atteinte du système nerveux, des reins, des yeux et du cœur. Elle est causée par le mauvais repliement de la protéine transthyrétine (TTR), qui s’assemble en filaments toxiques (dépôts amyloïdes) dans ces organes, entraînant une dégradation progressive de leurs fonctions. Ce mécanisme est similaire à celui observé dans d’autres maladies neurodégénératives, telles qu’Alzheimer, Parkinson ou la sclérose latérale amyotrophique.
Analyser la maladie chez des patients vivants
Jusqu’à présent, les études structurales de ces fibrilles reposaient principalement sur des tissus prélevés après le décès des personnes concernées, reflétant donc les stades terminaux de la maladie. Andreas Boland, professeur au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE, et Giorgia Melli, professeure à l’USI, ont dirigé leurs équipes pour analyser la structure de ces dépôts à partir d’une biopsie cutanée réalisée rapidement et presque sans douleur chez une personne atteinte d’ATTR.
Malgré la faible quantité de matière, l’échantillon de peau a permis d’isoler suffisamment de fibrilles pour en caractériser la composition moléculaire et en déterminer la structure tridimensionnelle grâce à la cryo-microscopie électronique – une technique de pointe permettant d’observer les protéines dans leur état natif, avec une résolution proche de l’atome. Les scientifiques montrent que les fibrilles obtenues à partir de la biopsie cutanée présentent une conformation presque identique à celle observée dans d’autres tissus, confirmant que les dépôts amyloïdes présents dans la peau reflètent fidèlement ceux présents dans des organes plus difficiles d’accès, tels que le cœur ou le cerveau.
Suivre la maladie en temps réel
«Le caractère très peu invasif de la biopsie cutanée ouvre également de nouvelles perspectives pour étudier la maladie directement chez les patientes et patients. Il devient désormais possible d’observer comment les fibrilles évoluent au fil du temps, à différents stades cliniques, ou en réponse à des traitements susceptibles de modifier l’évolution de la maladie», explique Xuefeng Zhang, post-doctorant au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE et co-premier auteur de l’étude. Cette approche permet, pour la première fois, d’envisager un suivi à long terme de la structure des filaments amyloïdes, susceptible de transformer l’évaluation des thérapies existantes ou émergentes.
Vers de nouvelles recherches sur Alzheimer et Parkinson
Encouragé par ces résultats, le laboratoire prévoit d’appliquer cette méthodologie à d’autres maladies neurodégénératives, notamment Alzheimer et Parkinson, elles aussi caractérisées par l’accumulation anormale de protéines sous forme de dépôts amyloïdes. «Pouvoir étudier la structure des dépôts directement chez des personnes vivantes change profondément notre capacité à comprendre ces maladies et à évaluer l’effet des traitements. Cela élargit considérablement le nombre d’analyses structurales auparavant réservées aux échantillons post-mortem et permet ainsi d’envisager, à terme, une prise en charge personnalisée», conclut Andreas Boland.