一个由塞维利亚生物医学研究所（IBiS）团队进行的研究，发现一种新的分子机制，这一机制解释了尤文肉瘤，这是一种主要影响儿童和青少年的侵袭性骨肿瘤，这对某些如伊立替康的化疗药物具有高度敏感性的原因，为治疗此类癌症的研究相关成果已发表在《癌基因》（Oncogene）杂志，提供更具个性化和更有效的医疗策略。
这项研究由里克·德·阿拉瓦（Enrique de Álava）教授和费尔南多·戈麦斯-埃雷罗斯（Fernando Gómez-Herreros）教授共同领导，他们的团队在 IBiS 进行密切合作。两人共同指导了何塞·华金·奥尔梅多-佩拉约（José Joaquín Olmedo-Pelayo）的博士论文，他是该研究首位作者。此外，该研究还得到国内外知名机构的参与。
分子层面的阿喀琉斯之踵
尤文肉瘤（Ewing sarcoma）具有非常特异性的基因变异：那就是EWSR1和FLI1基因融合，产生名为EWS::FLI1的致癌嵌合蛋白。这种基因变异融合不仅启动并维持肿瘤生长，还改变了关键细胞生长过程。在这项研究里，研究人员发现EWS::FLI1通过“劫持”关键蛋白DHX9，使其无法解析某些被称为R环 （
R-loops） 的 DNA/RNA 正常结构功能发挥。
为此肿瘤细胞会积累这些结构，导致基因组不稳定、复制应激压力和细胞死亡，特别是在使用拓扑异构酶 I 伊立替康（Irinotecan）抑制剂的治疗之后，这种情况尤为明显，因为该药物会在细胞中诱导发R环（ R-loop）的水平结构。
我们已经发现了一种在治疗领域可加以开发利用，属于尤文肉瘤的特定脆弱性。这种改变R环（R-loops）的解析机制，不仅说明对伊立替康的敏感性，还揭示了伊立替康与ATR抑制剂新的组合疗法可提高治疗效果。塞维利亚生物医学研究所（IBiS）研究员，也是研究资深共同作者费尔南多·戈麦斯-埃雷罗斯（Fernando Gómez-Herreros）解释道。
临床应用
除了已发现的生物学价值外，这些研究结果还具有直接临床应用潜力。首先,研究人员观察到，DHX9水平升高与预后更差
[1] 相关，这意味其可作为预测治疗成果反应的生物标志。其次，阻断EWS::FLI1与DHX9的相互作用可减少基因损伤累积，并增强对伊立替康耐药性，这进一步突显相互作用的功能相关性。
与病人未来恢复的可能性更低，疾病可能会更严重，或者生存时间更短。
这项研究帮助我们理解为什么一些尤文肉瘤患者对伊立替康（Irinotecan）等药物有特别好的反应。但更重要的是，它为我们提供线索以更好地对患者进行分层，并设计出更加针对性以及合理的联合治疗临床试验。 恩里克·德·阿拉瓦（Enrique de Álava），维尔根德尔罗西奥（Virgen del Rocío）大学医院病理科主任兼IBiS“肉瘤及其他肿瘤分子病理学研究小组负责人表示：“对于像尤文肉瘤这样复杂且侵袭性强的肿瘤，精准治疗对患者的生存几率能产生显著差异。
合作与前景
该研究是多学科与跨机构合作的成功典范。除了阿拉瓦和戈麦斯-埃雷罗斯（Álava y Gómez-Herreros）在塞维利亚的团队之外，还有来自癌症研究网络生物医学研究中心（CIBERONC）、西班牙国家健康研究院（Instituto de Salud Carlos III）、圣若昂德乌医院（Hospital Sant Joan de Déu）、瓦伦西亚肿瘤研究所（Instituto Valenciano de Oncología）、瓦伦西亚大学（Universidad de Valencia.
）、德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡霍普儿童癌症中心（Hopp Children's Cancer Center）、博洛尼亚里佐利骨科研究所（IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli）和海德堡大学（la Universidad de Heidelberg）等机构的研究人员参与。
这个项目能够顺利完成，得益于卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）、科学创新与大学部（Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades）、西班牙抗癌协会科学基金会（Fundación científica de la Asociación española contra el cáncer）、塞维利亚大学（la Universidad de Sevilla）、巴勃罗·乌加特协会（la Asociación Pablo Ugarte）、亚历克斯的微笑协会（La asociación La Sonrisa de Ale）以及玛丽亚·加西亚·埃斯特拉达基金会（la Fundación María García Estrada）的研究支持与贡献。