Cuando la cantidad de colesterol en sangre es demasiado elevada, se puede originar un cuadro de hipercolesterolemia que causa graves afectaciones en las arterias y en la salud cardiovascular. Ahora, una investigación liderada por la Universidad de Barcelona y la Universidad de Oregón presenta una nueva herramienta terapéutica capaz de regular los niveles de colesterol en sangre y abrir, así, nuevas perspectivas en la lucha contra la aterosclerosis causada por la acumulación de placas de lípidos en las paredes arteriales.
En concreto, el equipo ha diseñado una estrategia para inhibir la expresión de la PCSK9, una proteína con un rol decisivo en la modulación de los niveles plasmáticos del colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDLC). El nuevo método, basado en el uso de unas moléculas conocidas como pinzas de polipurinas (PPRH), facilita que las células capten el colesterol y evita que se acumule en las arterias sin causar los efectos secundarios de la medicación más habitual, basada en las estatinas.
La investigación, publicada en la revista Biochemical Pharmacology, la han dirigido los expertos Carles J. Ciudad y Verònica Noé, catedráticos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología (IN2UB) de la UB, en colaboración con Nathalie Pamir, del Instituto Knight Cardiovascular de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, en Portland (Estados Unidos). La investigación ha recibido el apoyo de proyectos del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICINN) y de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los Estados Unidos.
Pinzas de polipurinas para inhibir la convertasa PCSK9
La PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9) es una enzima que ha emergido durante la última década como una diana terapéutica para reducir la enfermedad cardiovascular y mejorar el metabolismo lipídico. Esta proteína se une de forma selectiva y competitiva al propio receptor celular LDLR al que se adhieren las lipoproteínas de baja densidad. Así, la PCSK9 reduce el número de receptores disponibles para las LDL en las células, lo que aumenta el nivel de colesterol unido a las LDL que circula en el plasma sanguíneo y termina causando hipercolesterolemia.
La nueva metodología se basa en la capacidad de las pinzas de polipurinas (PPRH) de frenar la transcripción de genes de forma específica.
En este caso, las PPRH pueden inhibir la expresión del gen PCSK9, por lo que se incrementan los niveles del receptor LDLR, y esto conlleva una mayor captación de colesterol en el interior de las células. Como resultado, disminuyen los niveles de colesterol en circulación y el riesgo de aterosclerosis.
Las PPRH son oligonucleótidos, unas moléculas cortas y sencillas de ADN de una sola cadena que tienen una alta afinidad por secuencias específicas de DNA y también de RNA. El estudio revela por primera vez cómo unas pinzas de polipurinas —HpE9 y HpE12— disminuyen el RNA y la proteína de PCSK9, e incrementan los niveles de LDLR.
«En concreto, uno de los brazos de cada cadena de las polipurinas HpE9 y HpE12 se une de forma específica a secuencias de polipirimidinas de los exones 9 y 12 de la PCSK9, respectivamente, mediante enlaces de Watson-Crick», detalla el catedrático Carles J. Ciudad, del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la UB. Esta unión inhibe la transcripción del gen y la acción del ARN polimerasa o la unión de factores de transcripción.
La nueva técnica terapéutica se ha validado in vivo en ratones transgénicos que expresan el gen humano PCSK9. «Los resultados muestran que tanto HpE9 como HpE12 son muy efectivas en las células HepG2. HpE12 disminuye un 74 % los niveles de RNA de PCSK9 y un 87 % los de proteína. En el caso de los ratones transgénicos, una sola inyección de HpE12 disminuye los niveles plasmáticos de PCSK9 en un 50 % y los de colesterol en un 47 % al tercer día», apunta la catedrática Verónica Noé.
Oligonucleótidos terapéuticos como alternativa a las estatinas
Desde que se definió la PCSK9 como una diana significativa en la terapia para reducir el colesterol plasmático, se han diseñado distintas aproximaciones terapéuticas para rebajar o bloquear su acción. Por ejemplo, el silenciamiento génico con siRNA, los oligonucleótidos antisentido o la técnica CRISPR. En especial, destacan el agente inclisirán, un siRNA contra PCSK9, y los anticuerpos monoclonales evolocumab y alirocumab.
«Los PPRH, especialmente HpE12, son oligonucleótidos terapéuticos con muchas ventajas, como la estabilidad y la falta de inmunogenicidad, con un bajo coste de síntesis Adicionalmente, esta aproximación basada en PPRH contra PCSK9 no supondría efectos secundarios como las miopatías descritas en el caso de estatinas», concluyen los expertos.