Quan la quantitat de colesterol en sang és massa elevada, es pot originar un quadre d’hipercolesterolèmia que causa afectacions greus en les artèries i en la salut cardiovascular. Ara, una recerca liderada per la Universitat de Barcelona i la Universitat d’Oregon presenta una nova eina terapèutica capaç de regular els nivells de colesterol en sang i obrir, així, noves perspectives en la lluita contra l’aterosclerosi causada per l’acumulació de plaques de lípids a les parets arterials.
En concret, l’equip ha dissenyat una estratègia per inhibir l’expressió de la PCSK9, una proteïna amb un rol decisiu en la modulació dels nivells plasmàtics del colesterol unit a les lipoproteïnes de baixa densitat (LDLC). El nou mètode, basat en l’ús d’unes molècules conegudes com pinces de polipurines (PPRH), facilita que les cèl·lules captin el colesterol i evita que s’acumuli a les artèries sense causar els efectes secundaris de la medicació més habitual, basada en les estatines.
La recerca, publicada a la revista Biochemical Pharmacology, l’han dirigit els experts Carles J. Ciudad i Verónica Noé, catedràtics de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació i l’Institut de Nanociència i Nanotecnologia (IN2UB) de la UB, en col·laboració amb Nathalie Pamir, de l’Institut Knight Cardiovascular de la Universitat de Salut i Ciències d’Oregon, a Portland (Estats Units). La recerca ha rebut el suport de projectes del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats (MICINN) i dels Instituts Nacionals de la Salut (NIH) dels Estats Units.
Pinces de polipurines per inhibir la convertasa PCSK9
La PCSK9 (proproteïna convertasa subtilisina/kexina de tipus 9) és un enzim que ha emergit durant la darrera dècada com una diana terapèutica per reduir la malaltia cardiovascular i millorar el metabolisme lipídic. Aquesta proteïna s’uneix de forma selectiva i competitiva al mateix receptor cel·lular LDLR a què s’uneixen les lipoproteïnes de baixa densitat. Així, la PCSK9 redueix el nombre de receptors disponibles per a les LDL en les cèl·lules, fet que augmenta el nivell de colesterol unit a les LDL que circula en el plasma sanguini i acaba causant hipercolesterolèmia.
La nova metodologia es basa en la capacitat de les pinces de polipurines (PPRH) de frenar la transcripció de gens de manera específica.
En aquest cas, les PPRH poden inhibir l’expressió del gen PCSK9, de manera que s’incrementen els nivells del receptor LDLR i això comporta una captació més gran de colesterol a l’interior de les cèl·lules. Com a resultat, disminueixen els nivells de colesterol en circulació i el risc d’aterosclerosi.
Les PPRH són oligonucleòtids, unes molècules curtes i senzilles d’ADN d’una sola cadena que tenen una alta afinitat per seqüències específiques de DNA i també d’RNA. L’estudi revela per primer cop com unes pinces de polipurines —HpE9 i HpE12— disminueixen l’RNA i proteïna de PCSK9, i incrementen els nivells d’LDLR.
«En concret, un dels braços de cada cadena de les polipurines HpE9 i HpE12 s’uneix de manera específica a seqüències de polipirimidines dels exons 9 i 12 de la PCSK9, respectivament, mitjançant enllaços de Watson-Crick», detalla el catedràtic Carles J. Ciudad, del Departament de Bioquímica i Fisiologia de la UB. Aquesta unió inhibeix la transcripció del gen i l’acció de l’ARN polimerasa o la unió de factors de transcripció.
La nova tècnica terapèutica s’ha validat in vivo en ratolins transgènics que expressen el gen humà PCSK9. «Els resultats mostren que tant HpE9 com HpE12 són molt efectives en les cèl·lules HepG2. HpE12 disminueix un 74 % els nivells d’RNA de PCSK9 i un 87 % els de proteïna. En el cas dels ratolins transgènics, una sola injecció d’HpE12 disminueix els nivells plasmàtics de PCSK9 en un 50 % i els de colesterol en un 47 % al tercer dia», apunta la catedràtica Verònica Noé.
Oligonucleòtids terapèutics com a alternativa a les estatines
Des que es va definir la PCSK9 com una diana significativa en la teràpia per reduir el colesterol plasmàtic, s’han dissenyat diverses aproximacions terapèutiques per rebaixar-ne o bloquejar-ne l’acció. Per exemple, el silenciament gènic amb siRNAs, els oligonucleòtids antisentit o la tècnica CRISPR. En especial, destaquen l’agent inclisiran, un siRNA contra PCSK9, i els anticossos monoclonals evolocumab i alirocumab.
«Els PPRH, especialment HpE12, són oligonucleòtids terapèutics amb molts avantatges, com l’estabilitat i la falta d’immunogenicitat, amb un cost baix de síntesi». Addicionalment, aquesta aproximació basada en PPRH contra PCSK9 no suposaria efectes secundaris com les miopaties descrites en el cas de les estatines», conclouen els experts.