El trabajo lo firman la investigadora Palmira Llorens-Giralt —primera autora del artículo— y los catedráticos Florenci Serras y Montserrat Corominas, los tres del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB). También han participado investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD), del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).

El estudio utiliza el hígado de ratón después de una resección del órgano para analizar los cambios en la cromatina, la estructura en la que se organiza el ADN dentro del núcleo de la célula, que desempeña un papel clave en la regulación de la expresión génica durante la regeneración. «La resección o hepatectomía parcial es una práctica clínica habitual, tanto en la extirpación de tumores hepáticos como en trasplantes de donante vivo, donde parte del hígado se trasplanta a un paciente con disfunción hepática, por lo que entender cómo funciona este proceso puede ayudar a diseñar estrategias que optimicen su respuesta», explica Montserrat Corominas, que ha coordinado la investigación junto con Isabel Fabregat, del IDIBELL.

Paralelismos con el desarrollo embrionario del hígado

Para obtener una visión global y dinámica del proceso de la regeneración, los investigadores han analizado múltiples datos genómicos que les han permitido, por ejemplo, comparar la regeneración con el desarrollo embrionario del hígado y detectar paralelismos entre ambos procesos. Con este enfoque han podido demostrar que la expresión de genes clave para la regeneración está orquestada por una amplia variedad de elementos reguladores sensibles a la regeneración, incluyendo potenciadores —regiones del ADN que activan la expresión de genes— específicos de la regeneración, pero también potenciadores del desarrollo reactivados. Es decir, potenciadores reutilizados de diversas etapas del desarrollo embrionario, con el objetivo de activar procesos celulares esenciales para la proliferación de los hepatocitos, las células más abundantes del hígado.

Los investigadores también han descubierto que la regeneración hepática implica la represión de potenciadores que regulan funciones metabólicas específicas del hígado, especialmente aquellos implicados en el metabolismo de las grasas y otros lípidos. «Esto revela que la regeneración es un proceso altamente regulado en el que se establece una relación inversa: se priorizan estos programas de proliferación mientras que se inhiben temporalmente procesos metabólicos de gran demanda energética, como la síntesis de ácidos biliares y retinoles», subraya Palmira Llorens-Giralt.

Un puente hacia la medicina regenerativa traslacional

Uno de los elementos destacados de este trabajo es proporcionar un mapa de todo el genoma de las interacciones entre potenciadores y genes. Junto con la identificación de los reguladores clave en la regeneración hepática temprana, podría ser un valioso recurso para futuras investigaciones centradas en elementos reguladores implicados en la regeneración hepática.

Aunque se trata de un estudio de investigación básica y, por tanto, tiene como objetivo comprender mejor los mecanismos fundamentales de la regeneración, sin una aplicación clínica inmediata, los investigadores destacan que puede tener implicaciones en el desarrollo de la medicina regenerativa. «Este conocimiento profundo es el que permite sentar las bases para futuros avances médicos y, eventualmente, traducirse en intervenciones terapéuticas concretas, como fármacos que activen potenciadores específicos o que modulen la respuesta regenerativa. Así pues, estudios como este pueden actuar como un puente hacia la medicina regenerativa traslacional», concluyen los investigadores.

El estudio también identifica posibles reguladores transcripcionales que orquestan la regeneración hepática. Al inicio de este proceso, los complejos AP-1 y ATF3 serían los encargados de activar los potenciadores responsables de encender los programas transcripcionales, es decir, las secuencias de activación de genes necesarios para que los hepatocitos salgan del estado inactivo y empiecen a proliferar. Y, en una segunda fase, esta regulación pasaría a ser dominada por NRF2. Se trata de tres factores de transcripción, es decir, proteínas que regulan la actividad de los genes activando o reprimiendo su transcripción, que es una de las formas en que los genes transmiten la información para dirigir la respuesta funcional de las células.