Investigadors espanyols dissenyen molècules sintètiques capaces d'unir-se al material genètic del virus de la sida i bloquejar la seua replicació

28/11/2013 Asociación RUVID

Un equip multidisciplinari de científics procedents d'universitats i centres d'investigació espanyols, entre els quals es troba la Universitat de València, ha aconseguit dissenyar petites molècules sintètiques capaces d'unir-se al material genètic del virus de la sida i bloquejar la seua replicació.

Aquest assoliment ha estat aconseguit per primera vegada en el món per un grup d'investigadors liderats per José Gallego, de la Universitat Catòlica de València Sant Vicent Màrtir. Hi ha participat també la Universitat de València, el Centre d'Investigació Príncep Felipe, i Institut de Salut Carlos III. El treball ha estat publicat recentment per ‘Angewandte Chemie International Edition’, una de les revistes científiques més prestigioses del món en l'àrea de la química.

Les noves molècules sintètiques dissenyades inhibeixen l'eixida del material genètic del virus des del nucli de la cèl·lula infectada al citoplasma, per la qual cosa es bloqueja la replicació del virus i s'impedeix la infecció d'altres cèl·lules.

El material genètic del virus de la Sida, o VIH1, està format per àcid ribonucleic (ARN), i codifica diverses proteïnes que li permeten penetrar en les cèl·lules humanes i multiplicar-se dins de les mateixes. Els nous inhibidors del virus, denominats terfenils, desenvolupats per aquest grup de científics, van ser dissenyats mitjançant ordinador per a reproduir les interaccions d'una de les proteïnes codificades pel virus, la proteïna viral Rev.

D'aquesta forma, els terfenils s'uneixen al receptor de Rev en l'ARN viral impedint la interacció entre la proteïna i el seu receptor d'ARN. Aquesta interacció és necessària perquè el material genètic del virus isca del nucli de la cèl·lula infectada i, per tant, resulta essencial per a la supervivència del VIH-1. El fet que els terfenils bloquegen l'eixida del nucli de la cèl·lula del material genètic del virus evita la infecció d'altres cèl·lules.

Aquest descobriment és el resultat d'una estreta col·laboració entre tres grups d'investigació al llarg de diversos anys. Així, els científics de la Universitat Catòlica de València es van encarregar del disseny computacional i van comprovar experimentalment que els terfenils eren capaços d'unir-se al receptor de Rev en l'ARN viral i d'inhibir la interacció entre aquest ARN i la proteïna.

Per la seua banda, les molècules van ser sintetitzades en el laboratori de química orgànica del professor Santos Fustero en el Centre d'Investigació Príncep Felipe i la Universitat de València. Així mateix, mitjançant experiments amb cèl·lules infectades pel virus, el grup del José Alcamí en l'Institut de Salut Carlos III va demostrar que els inhibidors bloquegen la replicació del VIH-1 i inhibeixen la funció de la proteïna Rev, confirmant així la validesa dels models generats mitjançant ordinador.

RELLEVÀNCIA DEL TREBALL

Tradicionalment, les empreses farmacèutiques s'han centrat en el desenvolupament de fàrmacs que actuen sobre dianes proteïques, ja que l'abordatge de receptors constituïts per ARN és considerablement complex.

Encara que diversos antibiòtics d'origen natural actuen a nivell d'ARN ribosòmic bacterià, fins ara no havia estat possible dissenyar mitjançant ordinador una nova entitat química d'origen sintètic que fóra capaç d'unir-se a una diana formada per ARN i exercir un efecte farmacològic rellevant. Les estructures terfeníliques identificades en aquest estudi podrien obrir noves vies per a abordar altres dianes terapèutiques constituïdes per àcids nucleics.

D'altra banda, la infecció per VIH va afectar a 34 milions de persones a tot el món en l'any 2010, segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS). L'aparició de resistències a les actuals teràpies antiretrovirals i la manca d'una vacuna efectiva subratllen la necessitat d'identificar nous fàrmacs que actuen sobre altres dianes del virus. La proteïna Rev constitueix una d'aquestes dianes alternatives, però fins al moment no s'ha aconseguit desenvolupar agents antivirals basats en la seua inhibició.

Els resultats d'aquesta investigació han estat objecte d'una sol·licitud de patent, i els tres laboratoris implicats en la investigació continuen la seua col·laboració a fi de millorar les propietats farmacològiques dels nous inhibidors de Rev.

PUBLICACIÓ DELS RESULTATS

Aquest treball ha estat publicat com ‘hot paper’ o article especialment interessant en Angewandte Chemie International Edition, una de les revistes científiques més prestigioses del món en l'àrea de la química. Després de rebre una avaluació molt positiva per part de revisors anònims, aquests articles són seleccionats pels editors d'aquesta revista sobre la base de la seua rellevància en un camp d'alt interès que evoluciona ràpidament. Els resultats de l'article s'han resumit en una de les imatges de portada de la revista.

Els autors del treball, titulat ‘Structure-based design of an RNA-binding p-terphenylene scaffold that inhibits HIV-1 Rev protein function’, són Luis González-Bulnes, Ignacio Ibáñez, Luis Miguel Bedoya, Manuela Beltrán, Silvia Català, José Alcamí, Santos Fustero i José Gallego.

El projecte compta amb finançament del Ministeri d'Economia i Competitivitat, l'Institut de Salut Carlos III, la Generalitat Valenciana i la Universitat Catòlica de València.

Full bibliographic information


González-Bulnes, L., Ibáñez, I., Bedoya, L. M., Beltrán, M., Catalán, S., Alcamí, J., Fustero, S. and Gallego, J. (2013), Structure-Based Design of an RNA-Binding p-Terphenylene Scaffold that Inhibits HIV-1 Rev Protein Function. Angew. Chem. Int. Ed.. doi: 10.1002/anie.201309856
Attached files
  • fignota 1.jpg

Other content in...

Categories

Regions