Imagina tener un modelo de cómo se comporta un tumor para poder experimentar nuevos tratamientos y ver cómo responden a ellos las células cancerígenas. No es el futuro, sino el presente. Un equipo de investigadores de la Universidad Politécnica de Madrid y del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos ha logrado, por primera vez, recrear en el laboratorio un modelo de cáncer colorrectal que combina organoides obtenidos a partir de biopsias de pacientes con tecnología Organ-on-a-Chip. El sistema permite estudiar la respuesta de los tejidos tumorales a diferentes tratamientos farmacológicos (como la quimioterapia) en un entorno tridimensional y dinámico, antes de administrarlos, evitando tratamientos ineficaces y reduciendo efectos secundarios graves.

El trabajo de los investigadores, cuyos resultados se han publicado en la prestigiosa revista científica International Journal of Molecular Sciences, demuestra que los organoides derivados de tejido tumoral o tumoroides pueden mantenerse en dispositivos microfluídicos con un flujo continuo de nutrientes y someterse a ensayos farmacológicos. De este modo, los investigadores pueden observar cómo responde el tejido a distintas concentraciones de fármacos y analizar los cambios que se producen a nivel celular y morfológico.

“Los organoides son estructuras tridimensionales generadas a partir de células de un tejido que pueden reproducir algunas de sus características”, explica Miguel Holgado, que dirige del Grupo de investigación de Óptica, Fotónica y Biofotónica en el Centro de Tecnología Biomédica de la UPM y el grupo de órgano y Tejidos en chips y detección in vitro del IDISSC.

En este estudio, los investigadores aislaron y cultivaron organoides procedentes de biopsias tumorales y de tejido sano próximo al tumor de pacientes con cáncer colorrectal y los incorporaron a un dispositivo microfluídico (un pequeño dispositivo que permite controlar y hacer circular cantidades muy pequeñas de líquidos por unos canales microscópicos). Esta circulación permite reproducir, de manera controlada, procesos como la renovación de nutrientes y la eliminación de residuos.

“Frente a los cultivos celulares tradicionales en dos dimensiones, los organoides permiten trabajar con una estructura tridimensional más próxima a la organización de los tejidos humanos. La incorporación de estos modelos a un sistema Organ-on-a-Chip añade además la posibilidad de controlar dinámicamente el entorno en el que se desarrolla el tejido”, explica el investigador de la UPM.

Un tumor del paciente recreado en el laboratorio

Los resultados del estudio fueron muy positivos. Los organoides cultivados en los microchips mantuvieron una viabilidad y morfología comparables a las observadas en los cultivos convencionales en placa, lo que demuestra la estabilidad del sistema desarrollado y su viabilidad como modelo para estudiar el comportamiento de los tumores.

Los investigadores utilizaron el modelo para analizar la respuesta de los organoides a una combinación de 5-fluorouracilo (5-FU) y oxaliplatino, dos fármacos empleados habitualmente en el tratamiento del cáncer colorrectal.

En ausencia de tratamiento, los organoides mostraron un crecimiento activo. A concentraciones de 10 micromolar, consideradas en el estudio como fisiológicas, se observó una inhibición del crecimiento de los organoides tumorales, mientras que la estructura del tejido sano se mantuvo. En cambio, la exposición a concentraciones más elevadas, de 100 micromolar, provocó una elevada citotoxicidad y la pérdida de la arquitectura de los organoides, algo que se pudo analizarse utilizando técnicas de inmunofluorescencia.

Una nueva unidad para trasladar la tecnología a hospitales e industria

Coincidiendo con la publicación de estos resultados, el IdISSC y el Centro de Tecnología Biomédica de la UPM (CTB-UPM) han creado la Unidad de Tecnologías en Organoides y Modelos Organ-on-a-Chip, una infraestructura mixta concebida para proporcionar servicios altamente especializados en el desarrollo, establecimiento, cultivo, mantenimiento, caracterización y análisis funcional de modelos de organoides y cultivos tridimensionales (3D) aplicados a la biomedicina traslacional y la medicina personalizada.

La nueva unidad ofrecerá servicios especializados dirigidos a investigadores, hospitales, universidades, startups y empresas biotecnológicas y farmacéuticas Su finalidad primordial es facilitar el acceso a la comunidad científica, clínica e industrial a modelos celulares avanzados capaces de reproducir fielmente la arquitectura tisular, la heterogeneidad celular y los microambientes fisiológicos y patológicos humanos. Estos sistemas superan las restricciones predictivas de los cultivos bidimensionales (2D) convencionales y reducen la dependencia de modelos animales en ensayos preclínicos.

La cartera de servicios se estructura en cuatro áreas: cultivo y mantenimiento de modelos 3D; diseño y fabricación de dispositivos microfluídicos; caracterización histológica y molecular; y ensayos funcionales y farmacológicos.

Entre sus capacidades se incluyen el aislamiento de criptas a partir de biopsias humanas, la expansión de organoides en matrices tridimensionales, la criopreservación para biobancos, la fabricación de biochips y los estudios de respuesta a fármacos mediante análisis de citotoxicidad y microscopía digital.

Hacia una investigación biomédica más próxima al paciente

El desarrollo de modelos que combinan células humanas, organoides y sistemas microfluídicos constituye una de las líneas de investigación que busca mejorar la capacidad de los ensayos preclínicos para reproducir determinadas características de los tejidos humanos.

En el ámbito del cáncer, estos modelos pueden permitir estudiar con mayor detalle las diferencias de respuesta entre tumores y analizar nuevos tratamientos antes de avanzar a fases posteriores de investigación. En el futuro, este tipo de plataformas podría contribuir al desarrollo de estrategias de medicina personalizada, aunque su utilización para seleccionar tratamientos individuales requiere todavía investigación y validación clínica adicional.

La tecnología también se enmarca en el principio de las 3R —reemplazo, reducción y refinamiento—, al proporcionar modelos humanos alternativos que pueden utilizarse en determinadas fases de la investigación y reducir la necesidad de recurrir a modelos animales.

La nueva Unidad UPM-IdISSC pretende así convertirse en un punto de conexión entre la investigación básica, la investigación clínica y el sector biotecnológico, poniendo a disposición de distintos agentes una tecnología orientada a estudiar enfermedades y tratamientos mediante modelos tridimensionales cada vez más próximos a las condiciones humanas.

El estudio ha sido realizado con la participación de investigadores de la Universidad Politécnica de Madrid, a través del Centro de Tecnología Biomédica y la ETSI Industriales, y del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos y su Biobanco, y ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid y la Agencia Estatal de Investigación.