Studie der Uni Bonn und des Doherty Institute: Neugebildete Makrophagen können angeborene nur eingeschränkt ersetzen

Makrophagen, die im Knochenmark gebildet werden, können die Funktion embryonaler Fresszellen nur bedingt übernehmen. Das zeigt eine Studie der Universität Bonn und des Peter Doherty Institute for Infection and Immunity an der University of Melbourne. Die Forschenden haben nachgewiesen, dass eine Malaria-Infektion residente CD163-Makrophagen in der Milz dauerhaft schädigt, die für die Reinigung des Blutes und das Recyceln von Eisen zuständig sind und darüber hinaus mit weiteren Zellen der Immunabwehr kommunizieren. Die Ergebnisse könnten nicht nur für wirksamere Malaria-Impfungen interessant sein, sondern auch für die Entwicklung von Medikamenten und Therapien gegen andere Infektionskrankheiten. Das Paper wird im Wissenschaftsjournal „Immunity“ veröffentlicht; es ist bereits vorab online zugänglich.

Makrophagen sind ein wichtiger Bestandteil unseres Immunsystems. Als Teil der unspezifischen Abwehr fungieren die Riesenfresszellen als „Müllabfuhr“ unseres Körpers: Sie spüren Krankheitserreger auf, beseitigen abgestorbene Körperzellen und machen Fremdstoffe unschädlich, indem sie sie verdauen. „Grundsätzlich lassen sich zwei Arten von Makrophagen unterscheiden: residente, die bereits im Embryo angelegt sind, und rekrutierte, die jederzeit neu gebildet werden können“, erklärt Prof. Dr. Elvira Mass, Leiterin der Arbeitsgruppe „Entwicklungsbiologie des Immunsystems“ am Life & Medical Sciences Institut (LIMES) der Universität Bonn.

Residente Fresszellen regenerieren sich durch Zellteilung. Werden bei einer schweren Infektion oder Verletzung sehr viele von ihnen zerstört, reicht die eigene Teilungsrate nicht aus. Ihre Funktion übernehmen dann weiße Blutkörperchen, die im Knochenmark gebildet und später in Makrophagen umgewandelt werden. „Bislang ging man davon aus, dass dieser Ersatz nahezu gleichwertig ist“, sagt Mass. „Unsere neuere Forschung zeigt jedoch, dass das nicht der Fall ist.“

Malaria-Infektion schädigt Makrophagen-Population nachhaltig

In einer gemeinsamen Studie mit der Arbeitsgruppe von Dr. Lynette Beattie am Peter Doherty Institute for Infection and Immunity in Melbourne ist die Mass-Gruppe der Frage nachgegangen, welchen langfristigen Einfluss Malaria-Infektionen auf residente Makrophagen in der Milz haben. „In der Milz befindet sich eine große Population von Makrophagen, die abgestorbene rote Blutkörperchen fressen und dabei Eisen recyceln. Sie besitzen einen Rezeptor namens CD163, weshalb wir sie CD163-Makrophagen nennen“, sagt Elvira Mass, die auch Sprecherin des Transdisziplinären Forschungsbereichs (TRA) „Life and Health“ und Mitglied im Exzellenzcluster ImmunoSensation3 der Universität Bonn ist.

Die Forschenden konnten durch Experimente an genetisch veränderten Mäusen zeigen, dass Malaria-Erreger im sogenannten Blutstadium – der Phase, in der die bekannten Fieberschübe auftreten – die CD163-Makrophagen gezielt dezimieren. Selbst Monate nach Abklingen der Infektion hatte sich die CD163-Population nicht erholt. „Ihren Platz übernehmen neue, aus dem Knochenmark stammende Zellen, die allerdings nicht die Spezialisierung des Originals erreichen“, erklärt Elvira Mass. Das ist problematisch, weil CD163-Makrophagen nicht nur fressen, sondern auch Bereiche der Immunabwehr steuern: Über einen Botenstoff kommunizieren sie mit Makrophagen der Marginalzone, der äußeren Gewebeschicht der Milz, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Bakterien und Viren spielen. „Diese Struktur sorgt dafür, dass die Immunzellen in der Milz die Signale erhalten, die sie zur Bekämpfung von Bakterien und Viren benötigen. Wir haben festgestellt, dass diese Struktur und das damit verbundene Kommunikationsnetzwerk durch Malaria nachhaltig geschädigt werden“, sagte Dr. Beattie, Co-Leiterin der Studie.

In Folgeexperimenten konnte diese funktionelle Bedeutung bestätigt werden: Allein die Eliminierung des Botenstoffs führt dazu, dass die Makrophagen-Population der Marginalzone schrumpft. Werden die CD163-Makrophagen zusätzlich dezimiert, verläuft eine Malaria-Infektion deutlich schwerer – mit mehr Malaria-auslösenden Parasiten im Blut und länger anhaltender Blutarmut. Da diese Schädigungen nicht nur vorübergehend sind, ist auch die Prognose für erneute Infektionen wesentlich schlechter.

Ergebnisse lassen sich auf den Menschen übertragen

CD163-Makrophagen finden sich auch in der menschlichen Milz – deshalb vermuten die Forschenden, dass Malaria auch beim Menschen eine dauerhafte Umgestaltung der Makrophagen-Architektur bewirkt. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine einzelne Malaria-Episode einen bleibenden Abdruck im Immungedächtnis, in der Antigenfilterung und im Eisenstoffwechsel der Milz hinterlassen kann“, sagt Elvira Mass. „Das könnte relevant sein für die Wirksamkeit von Impfungen – insbesondere in Regionen, in denen Malaria-Infektionen wiederholt auftreten.“

Zudem leistet die Studie einen wichtigen Beitrag dazu, Genese, Funktion und Zusammenspiel von residenten und rekrutierten Makrophagen besser zu verstehen. Im Idealfall könnte das die Entwicklung von Medikamenten und Therapien voranbringen – nicht nur bei Malaria, sondern auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen.

Beteiligte Institutionen und Förderung

Neben der Universität Bonn und dem Peter Doherty Institute Melbourne waren an der Studie die University of New South Wales (Sydney, Australien), das Gulbenkian Institute for Molecular Medicine (Lissabon, Portugal), der Gustave Roussy Cancer Campus (Villejuif, Frankreich), das Shanghai Institute of Immunology (Shanghai, China), das Singapore Immunology Network und das Translational Immunology Institute (beide Singapur) beteiligt. Gefördert wurde das Projekt durch die Boehringer Ingelheim Stiftung, den Exzellenzcluster ImmunoSensation3 der Universität Bonn, das Graduiertenkolleg IRTG 2168 sowie einen Global Fund des TRA Life & Health.