La recerca, publicada a la secció «Forum» de la revista esmentada, integra evidències acumulades durant anys amb els avenços més recents en genòmica estructural sobre aquests components força desconeguts del genoma humà. Com que SST1/NBL2 són seqüències específiques de primats, el treball també pot contribuir a resoldre incògnites d’interès evolutiu sobre la funció biològica del genoma repetitiu en humans i altres primats.
Els satèl·lits SST1/NBL2 s’han associat amb el càncer, especialment a través d’alteracions epigenètiques i transcripcionals. Es localitzen sobretot en els cromosomes acrocèntrics (amb braços de diferent llargada) i són un model molt valuós «perquè concentren moltes de les característiques extremes del genoma repetitiu humà: són grans seqüències repetides en tàndem, amb una elevada complexitat estructural, una regulació epigenètica dinàmica i producció d’ARN no codificants», detalla Sonia V. Forcales, del Departament de Patologia i Terapèutica Experimental de la UB i investigadora principal del Grup d’Immunitat, Inflamació i Càncer de l’IDIBELL.
En el càncer, aquestes regions repetitives del genoma es troben freqüentment desmetilades —pèrdua de grups químics metil o -CH3—, una de les alteracions epigenètiques més freqüents en tumors humans. L’equip ha contribuït a caracteritzar la desregulació epigenètica en aquests macrosatèl·lits i a descriure TNBL, un ARN no codificant derivat de regions NBL2 freqüentment hipometilades en tumors. Aquest transcrit pot interaccionar amb factors implicats en splicing (empalmament), la resposta al dany genòmic i la funció nucleolar.
«Això suggereix possibles connexions entre el genoma repetitiu i els processos moleculars funcionals en biologia tumoral. Tot i això, encara no sabem fins a quin punt SST1/NBL2 participen directament en aquests processos ni quin és el mecanisme exacte implicat», apunta la investigadora de la UB i l’IDIBELL.
Estudis recents també han situat les regions que contenen SST1/NBL2 entre els punts del genoma implicats en les translocacions robertsonianes, les reorganitzacions cromosòmiques més freqüents en humans. Quan aquestes reorganitzacions impliquen el cromosoma 21, poden originar una forma de trisomia 21, responsable d’una minoria dels casos de síndrome de Down.
«Aquestes dades no indiquen que SST1/NBL2 en sigui l’única causa, però sí que reforcen la idea que aquestes regions podrien contribuir a la vulnerabilitat estructural dels cromosomes acrocèntrics. En aquest context, aquests macrosatèl·lits són rellevants perquè se situen en regions acrocèntriques implicades en aquest tipus de reorganitzacions, però no es pot afirmar que siguin la causa directa de la patologia», indica la investigadora.
Altres malalties humanes també s’han relacionat amb famílies de macrosatèl·lits i seqüències repetitives del genoma. Per exemple, el macrosatèl·lit D4Z4 està implicat en la distròfia muscular facioescapulohumeral, i alteracions en la metilació de regions repetitives com SST1/NBL2 i D4Z4 s’han descrit en la síndrome ICF, una malaltia rara associada a immunodeficiència, inestabilitat cromosòmica i anomalies facials.
Una revolució en l’estudi del genoma repetitiu humà
Les tècniques actuals permeten estudiar regions del genoma considerades irrellevants no perquè realment ho fossin, sinó perquè encara no hi havia les eines necessàries per estudiar-ne la complexitat biològica. «El gran repte ja no és només seqüenciar completament el genoma humà, sinó entendre la funció de les regions repetitives que durant dècades van quedar fora del focus de la genòmica», indica Sonia V. Forcales.
Tecnologies de seqüenciació de lectura llarga, com ara Oxford Nanopore i PacBio, i els nous assemblatges telòmer-a-telòmer (T2T) del genoma humà han revolucionat la capacitat de reconstruir regions com SST1/NBL2 formades per grans arrays de seqüències repetides molt similars entre elles, que fins ara, amb tecnologies més convencionals, quedaven absents, fragmentades o mal representades en els genomes de referència. En paral·lel, tècniques tradicionals (RNA-FISH, DNA-FISH, RNA pull-down o transferència d’RNA) han estat clau per estudiar-ne la localització nuclear, l’expressió dels ARN derivats d’aquestes seqüències i les seves interaccions moleculars.
Aquest nou nivell de resolució està transformant completament la manera com es pot estudiar el genoma repetitiu humà. Segons les autores, permetran estudiar la variabilitat entre individus i entre tumors, les seves marques epigenètiques i els ARN derivats d’SST1/NBL2 de manera més fidedigna, per exemple.
En el futur, l’equip vol caracteritzar possibles variants o isoformes d’aquests ARN, així com la seva regulació i les seves modificacions epigenètiques. L’objectiu és determinar si aquests ARN tenen un paper funcional en processos tumorals, i no són només una conseqüència de la desregulació epigenètica del càncer.
«Encara estem en una fase de recerca bàsica, però si confirmem que aquests ARN contribueixen funcionalment a processos tumorals, es podrien obrir futures vies per explorar el seu paper de biomarcadors o de vulnerabilitats terapèutiques», clou la investigadora.