Una investigación liderada por el Instituto de Investigación en Nutrición y Seguridad Alimentaria de la Universidad de Barcelona (INSA-UB), la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la misma institución y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IBMB-CSIC) ha diseñado y probado exitosamente una molécula degradadora de gluten que podría ser una prometedora aliada para el manejo de la celiaquía, una enfermedad autoinmunitaria cuyos síntomas se desencadenan con el consumo de gluten y de otras prolaminas presentes en los cereales. Actualmente, hay una completa ausencia de alternativas terapéuticas más allá de una alimentación libre de gluten, con las dificultades que supone llevarla a cabo en sociedades occidentales con dietas basadas en el trigo.
La gran novedad es que la molécula es efectiva en concentraciones muy bajas y en condiciones de pH 2 —como la del estómago—, lo que no se había conseguido con ninguna de las moléculas disponibles hoy en día, las cuales, aunque se comercializan como suplementos nutricionales, no son una alternativa eficaz a las dietas libres de gluten.
El trabajo se publicará en la revista EMBO Molecular Medicine antes del Día Internacional de la Celiaquía —el próximo 16 de mayo— y está liderado por los investigadores Francisco José Pérez Cano, del INSA-UB, y F. Xavier Gomis-Rüth, del IBMB-CSIC. Los primeros autores son Marina Girbal-González y Arturo Rodríguez Banqueri, también del INSA-UB y del IBMB-CSIC, respectivamente. Además, han participado equipos del Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación (CSIC-UAM), la Universidad de Salzburgo (Austria) y la Universidad Técnica de Múnich (Alemania).
Contrarrestar el disparador de la celiaquía
El desencadenante de la celiaquía son las prolaminas, unas proteínas que se hallan en la mayoría de los cereales comunes de nuestra dieta, como el gluten del trigo. Cuando estas se digieren en el estómago, se rompen en fragmentos más pequeños (péptidos). Algunos pueden resultar tóxicos, como los péptidos inmunogénicos del gluten (GIP, por sus siglas en inglés), que son capaces de resistir los ácidos gástricos del estómago y llegar al intestino delgado. Entre ellos destaca el 33-mero, un fragmento de la α-gliadina del gluten del trigo altamente inmunogénico.
Esto supone un problema en el caso de personas con celiaquía, porque, una vez en el intestino delgado, el 33-mero y los restantes GIP se unen con especial facilidad a un receptor del sistema inmunitario (el antígeno leucocitario humano o HLA), lo que desencadena la respuesta autoinmunitaria inflamatoria que origina las manifestaciones características de la enfermedad.
Hace cuatro años, el Grupo de Proteólisis del IBMB-CSIC, dirigido por F. Xavier Gomis-Rüth, describió en un artículo en Nature Communications que la neprosina —una molécula que se halla de forma natural en el jugo digestivo de la planta carnívora Nepenthes ventrata— podía cortar los GIP. En colaboración con el grupo Autoinmunidad, Inmunonutrición y Tolerancia de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, dirigido por el profesor Francisco José Pérez Cano, demostraron que la neprosina puede degradar el péptido 33-mero y otros GIP antes de que llegue al intestino, con lo que se podría evitar esa respuesta inflamatoria autoinmunitaria.
Diseñada por ingeniería molecular
En el nuevo trabajo, el equipo ha diseñado y puesto a prueba una variante diseñada a partir de la neprosina. Bautizada como celiacasa, esta nueva molécula muestra su máxima actividad en el pH gástrico del estómago, y, en sinergia con la pepsina de nuestro sistema digestivo, consigue romper los GIP de los cereales y la gliadina del trigo antes de que pasen al duodeno.
«Hay otras proteasas, denominadas genéricamente glutenasas, que degradan el gluten, pero no son plenamente activas en condiciones de pH 2, el del estómago, sino a pH 7, el del duodeno, cuando el alimento predigerido ya ha abandonado el estómago», explica Gomis-Rüth. «Eso obliga a incrementar las dosis hasta niveles que no las hacen viables para terapias».
El equipo ha probado la molécula in vivo con un modelo de ratón desarrollado por la Universidad de Chicago y que es el que mejor reproduce la celiaquía actualmente. Los resultados muestran que la celiacasa es efectiva en dosis muy bajas, y es capaz de atenuar las manifestaciones de la enfermedad en ratones que recibían gluten, incluso en cantidades elevadas. «Se redujo la atrofia intestinal, la inflamación, la respuesta de anticuerpos y la disbiosis, esto es, la alteración de la composición de la microbiota», comenta Pérez Cano. «Además, se restauraron los marcadores inmunorregulatorios a niveles normales, así como las rutas metabólicas microbianas».
Los resultados muestran que la celiacasa, una molécula estable frente a ácidos estomacales, podría ser una alternativa terapéutica coadyuvante para una dieta libre en gluten.
Otra ventaja de la celiacasa es que a partir del duodeno ya no es activa. «Cuando ha hecho su función, ya no interesa que siga activa, para que no interfiera con ninguna otra proteína del organismo», añade Gomis-Rüth.
La molécula y sus potenciales aplicaciones ha sido protegida por patente, y el equipo está dando los primeros pasos para crear una spin-off y conseguir llevar el desarrollo hasta etapas más avanzadas.
Esta investigación ha sido financiada parcialmente mediante programas del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la AGAUR de la Generalitat de Cataluña y de la Asociación de Celiacos de Cataluña y la red Conexión Trigo del CSIC.
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