La leucemia linfoblástica aguda de células B es el cáncer infantil más frecuente. En este tipo de cáncer, que afecta a las células de la sangre, una de las anomalías más frecuentes es la presencia de células con un exceso de cromosomas (hiperdiploidia), una condición que genera inestabilidad cromosómica. Ahora, un estudio publicado en la revista Cell Reports revela que esta inestabilidad cromosómica generada por la hiperdiploidia reduce la proliferación de las células afectadas, retrasa su diferenciación y facilita que algunas puedan persistir como clones raros y duraderos en la médula ósea, pero sin desencadenar la leucemia.

El estudio, llevado a cabo con modelos animales, lo lideran los profesores e investigadores Òscar Molina y Pablo Menéndez, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. La investigación, cuya primera autora es Namitha Thampi, también miembro de las dos instituciones mencionadas, está respaldada por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

El trabajo formula un modelo en dos fases para entender el origen de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) infantil: un primer episodio prenatal —la hiperdiploidia— y un segundo paso posnatal —causado por factores desconocidos—, necesario para iniciar la transformación maligna de los clones raros y desarrollar la enfermedad.

Entre la primera fase (hiperdiploidia) y la segunda (transformación maligna) podría haber una ventana temporal de entre dos y seis años, que corresponde al pico de incidencia más alto de las leucemias linfoblásticas infantiles. Todavía es una incógnita saber cómo estos clones raros evolucionan para causar la enfermedad, y entenderlo será clave para diseñar futuras estrategias de prevención de la leucemia pediátrica.

Células con más cromosomas de los necesarios

Este tipo de leucemia linfoblástica puede iniciarse cuando el sistema inmunitario del niño reacciona de forma exagerada a una infección común. Esta respuesta implica la producción de muchas citocinas y señales de proliferación que estimulan a las células de la médula ósea para que se dividan y generen nuevas células inmunitarias.

«Si entre estas células se encuentra el clon preleucémico con cromosomas extra, este también recibe las señales de crecimiento y puede proliferar más de lo normal. El aumento de la división celular incrementa la probabilidad de errores genéticos adicionales. Si el clon adquiere mutaciones cooperadoras, puede transformarse finalmente en leucemia», detalla Òscar Molina, miembro del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la UB.

Entre el 35 % y el 40 % de los casos de la enfermedad presentan células con dotación genética hiperdiploide. En la mayoría de los pacientes, se identifican entre 51 y 63 cromosomas cuando la dotación cromosómica normal es de 46.

«Las ganancias cromosómicas en la LLA-B hiperdiploide no son aleatorias. Los cromosomas que aparecen con más frecuencia en exceso son los cromosomas 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 y el cromosoma X», explica el experto. «Todo indica que este exceso de cromosomas surge in utero (antes del nacimiento) durante el desarrollo fetal, en células madre progenitoras hematopoyéticas tempranas, responsables de generar las distintas células de la sangre».

Cromosomas extra y persistencia de los clones raros

El estudio revela que la hiperdiploidia genera una inestabilidad cromosómica que tiene efectos en distintos niveles. «A escala celular, reduce la capacidad proliferativa de las células y retrasa la diferenciación de las células madre hematopoyéticas, que se mantienen durante más tiempo en un estado indiferenciado, una característica común en las células cancerígenas», indica Pablo Menéndez, investigador del Instituto de Investigación Josep Carreras.

A nivel funcional, «las células hiperdiploides pueden persistir durante un tiempo como clones raros en la médula ósea, pero por sí solas no son suficientes para iniciar la leucemia», explica Òscar Molina. «Estos resultados —continúa— ayudan a explicar lo que se denomina paradoja de la aneuploidia: los cambios cromosómicos pueden perjudicar a las células normales, pero, a su vez, facilitar la evolución tumoral en determinados contextos».

Ahora bien, estos clones preleucémicos hiperdiploides también pueden persistir durante años sin manifestarse clínicamente. «Los factores que inducen la progresión maligna de estos clones preleucémicos no se conocen con exactitud», apunta Menéndez.

«Los cromosomas ganados en estas células en modelos animales coinciden con los más frecuentes en pacientes de LLA-B, lo que refuerza la relevancia clínica del modelo y sugiere que estas ganancias pueden contribuir a la persistencia de estas células preleucémicas», explica la investigadora posdoctoral Namitha Thampi.

Tecnología de vanguardia para estudiar la leucemia linfoblástica

La LLA-B infantil es hoy uno de los cánceres con mejor pronóstico en oncología pediátrica, con tasas de curación de entre el 80 % y el 90 % gracias a tratamientos de quimioterapia combinada administrados en distintas fases (inducción, consolidación y mantenimiento), trasplante de progenitores hematopoyéticos (indicado en pacientes de alto riesgo) e inmunoterapia (en casos de recaídas).

En el marco del trabajo, uno de los elementos metodológicos más singulares ha sido la muestra biológica de partida: células madre hematopoyéticas fetales humanas, un material muy difícil de obtener que ha proporcionado el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido. «Esta institución nos ha proporcionado material fetal y nos ha permitido estudiar directamente las células en las que se originan las primeras alteraciones asociadas a la leucemia pediátrica», apuntan los autores.

Entre otras técnicas líderes, también se ha aplicado la secuenciación genómica de célula única (single-cell whole-genome sequencing, scWGS) para analizar con mucha precisión el contenido cromosómico de cada célula individual. También se han empleado modelos de xenotrasplante en ratones inmunodeficientes (NSG) para estudiar cómo persisten y evolucionan los clones preleucémicos en la médula ósea de un organismo vivo. La microscopia confocal de alto contenido ha permitido examinar miles de células de forma automatizada y con una gran resolución. En este sentido, el equipo también ha desarrollado macros informáticas propias para automatizar el análisis de las imágenes microscópicas y poder procesar grandes volúmenes de datos celulares.