Les signes du vieillissement des cellules humaines ont également leur origine dans le noyau cellulaire: car avec l’âge, la structure dans laquelle est empaqueté notre ADN se modifie. C’est ce qu’ont démontré des scientifiques de l’Institut Paul Scherrer PSI. De ce fait, les cellules sénescentes ne sont plus en mesure de réagir correctement aux stimuli extérieurs, ce qui peut même entraîner le développement de maladies. Cette découverte pourrait contribuer à freiner ces modifications et à améliorer la santé des personnes âgées.
Lorsque nous vieillissons, nos cellules prennent de l’âge également. Elles restent actives, mais sont moins flexibles et réagissent parfois de manière inadéquate aux signaux. La raison de ce phénomène se situe dans les noyaux cellulaires, plus précisément dans notre chromatine: autrement dit, dans la structure où est empaqueté notre patrimoine génétique appelé ADN. Ce fait vient d’être établi par des scientifiques du PSI. Pour ce faire, ils ont analysé des échantillons de cellules cutanées humaines de différents âges. Ils viennent de publier leurs résultats de recherche dans la revue spécialisée PNAS.
Les scientifiques emmenés par G.V. Shivashankar ont examiné au microscope et avec des techniques de biologie moléculaire la manière dont différentes cellules cutanées réagissaient à un neurotransmetteur lorsqu’elles étaient soumises à une tension mécanique. Ce faisant, ils ont comparé des cellules cutanées d’enfants de 10 ans à celles de personnes âgées de 75 ans. Comme on pouvait s’y attendre, les cellules des personnes âgées ont réagi beaucoup plus faiblement et de manière différente aux mêmes stimuli. Les scientifiques ont été en mesure d’attribuer ce phénomène à une cause concrète: avec l’âge, la chromatine dans le noyau cellulaire se modifie. Si bien que certains gènes – autrement dit des sections associées à l’ADN – ne peuvent plus être transcrits aussi précisément. Or cette expression des gènes est essentielle pour fabriquer les protéines dont l’organisme a besoin et dont la notice de montage est stockée dans les gènes. Mais lorsque la structure de la chromatine se modifie avec l’âge, cela déclenche d’autres processus à la place et ces derniers peuvent endommager l’organisme.
«La chromatine joue le rôle d’une espèce de filtre dans les possibilités d’expression des gènes, explique G.V. Shivashankar, du Centre de sciences de la vie au PSI et directeur de l’étude. Si l’activation du gène correspondant ne fonctionne plus, cela inhibe des processus comme la cicatrisation ou certaines procédures de réparation dans le cerveau.»
Cellules jeunes et cellules âgées
L’équipe de G.V. Shivashankar, dont faisait également partie Yawen Liao, doctorante et première auteure de l’étude, a utilisé pour son analyse des cellules de tissus conjonctifs appelées fibroblastes. «Nous aurions pu tout aussi bien prendre des cellules cérébrales ou musculaires, souligne G.V. Shivashankar. Car sur le fond, ces mécanismes sont comparables dans toutes les cellules.» Les scientifiques ont intégré les cellules dans une matrice tridimensionnelle de gel de collagène, comme cela se fait habituellement avec les échantillons de tissus. Ils ont ensuite soumis le gel à une tension mécanique: normalement, le gel aurait dû se contracter comme une goutte d’eau, mais un anneau de verre qui l’entourait l’a maintenu tendu sur toute sa surface. Ils ont également ajouté le facteur de croissance TGF-β, un médiateur qui régule la maturation, la division et la réponse immunitaire des cellules. Celui-ci devait montrer comment les cellules réagissent à un signal biochimique.
«Nous avons pu observer que les cellules âgées réagissaient de manière nettement plus lente et différente au signal, alors que ce dernier était absolument identique dans les deux cas», rapporte Yawen Liao. Les cellules jeunes se sont contractées pour résister à la force exercée par l’anneau et ont accéléré leur rythme de division. Les cellules plus âgées ont fait de même, mais de manière nettement moins marquée. Et une fois l’anneau retiré, les cellules âgées ont continué à se contracter alors que les cellules jeunes s’adaptaient et se relâchaient à nouveau.
Ensuite, les scientifiques ont examiné les modifications dans les cellules âgées qui étaient susceptibles d’expliquer des comportements aussi différents de celui des cellules jeunes. A l’aide d’un procédé d’imagerie spécial et de techniques de biologie moléculaire, ils ont analysé la structure tridimensionnelle de la chromatine dans une résolution moléculaire. «C’était à ce niveau que se situait la différence décisive», explique Yawen Liao. «Avec l’âge, la chromatine semble s’ouvrir, pour ainsi dire.» Certains domaines du génome, qui étaient très compactés et inaccessibles auparavant du fait qu’ils contenaient des gènes non pertinents pour le type de cellule en question, deviennent plus facilement accessibles par ce biais. «En conséquence de quoi, il se produit davantage d’activations erronées: au lieu des gènes adaptés au processus concerné, ce sont de plus en plus souvent des gènes inadaptés qui sont transcrits», poursuit-elle. «Et cela entraîne notamment la production de protéines indésirables. Si ce phénomène prend de l’ampleur, des maladies peuvent se développer. Le cancer, notamment.»
Peut-on remettre en forme des cellules sénescentes?
Dans le cadre d’autres travaux de recherche, l’équipe de G.V. Shivashankar souhaite étudier si et comment ces découvertes pourraient être utilisés pour de nouvelles approches thérapeutiques: «Peut-être que nous pourrions influencer la structure de la chromatine de manière ciblée et, de cette façon, l’empêcher de se modifier, avance G.V. Shivashankar. Ou alors nous pourrions peut-être réussir à la ramener à un état similaire à celui qui était le sien lorsqu’elle était jeune.» Le vieillissement en tant que tel ne s’en trouverait certainement pas freiné, précise encore le chercheur. Mais peut-être qu’il serait possible de freiner la dégénération liée à l’âge ou de la retarder.
Dans le cadre d’un autre projet, G.V. Shivashankar a développé avec d’autres scientifiques un nouveau procédé d’imagerie. A l’aide de l’intelligence artificielle, celui-ci est capable d’identifier les altérations pathologiques de la structure de la chromatine sur des images en haute résolution. En se basant sur des centaines de caractéristiques telles que la forme, la texture et les spectre lumineux, l’IA compare la chromatine de cellules sanguines – qui jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire de l’organisme contre les maladies les plus diverses – avec la chromatine de cellules sanguines saines. Leurs schémas sont actuellement saisis dans une vaste banque de données de référence. En combinaison avec un tel dépistage précoce, une modification ciblée de la structure de la chromatine pourrait, à long terme, ouvrir de nouvelles possibilités de vieillir en meilleure santé.
Texte: Jan Berndorff