Un equip de la Universitat de Barcelona ha dissenyat i validat en models animals un compost innovador amb un mecanisme d’acció pioner per al tractament de la malaltia d’Alzheimer. A diferència dels fàrmacs actuals, que principalment eliminen les plaques de beta-amiloide que s’acumulen al cervell, aquest nou fàrmac experimental reprograma l’epigenoma neuronal corregint les alteracions en l’expressió gènica que contribueixen a la progressió de la malaltia. Els resultats d’aquesta recerca, que s’han publicat a la revista
Molecular Therapy, obren la porta a una estratègia terapèutica basada en l’epigenètica per combatre l’Alzheimer.
«El compost FLAV-27 representa un enfocament innovador i prometedor per a l’Alzheimer, amb potencial per modificar la malaltia, ja que no actua només sobre els seus símptomes o un sol biomarcador patològic, sinó directament sobre els seus mecanismes moleculars subjacents», explica Aina Bellver Sanchis, investigadora de l’Institut de Neurociències de la UB (UBneuro) i primera autora del treball.
Han liderat la recerca el professor Christian Griñán Ferré i la catedràtica Mercè Pallàs Lliberia, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació, i hi han participat investigadors d’UBneuro i de l’Àrea de Malalties Neurodegeneratives del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERNED), així com de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), l’Institut de Nutrició i Seguretat Alimentària (INSA-UB), l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i altres institucions nacionals i internacionals.
Més enllà de la proteïna beta-amiloide: una nova diana epigenètica
Els fàrmacs aprovats actualment per tractar l’Alzheimer, com el lecanemab i donanemab, són anticossos monoclonals que actuen eliminant les plaques de la proteïna beta-amiloide del cervell. «Tot i que representen un avenç, la seva eficàcia és limitada, ja que només alenteixen el deteriorament cognitiu entre un 27 % i un 35 %, tenen diversos efectes secundaris i només aborden la part de la patologia causada per l’acumulació de beta-amiloide», expliquen els investigadors.
En canvi, el FLAV-27 funciona de manera totalment diferent: és el primer inhibidor de la seva categoria que afecta l’enzim G9a, essencial en la regulació epigenètica del cervell perquè contribueix a silenciar gens que són fonamentals per al desenvolupament neuronal, la plasticitat de les sinapsis i la consolidació de la memòria.
Per inhibir G9a, el nou fàrmac impedeix l’accés de la molècula natural S-adenosilmetionina (SAM), que l’enzim necessita per modificar l’ADN. Frena així la desregulació epigenètica que caracteritza l’Alzheimer i permet que les neurones recuperin el funcionament normal.
Recuperació cognitiva funcional en models animals
L’estudi mostra que inhibir G9a amb el FLAV-27 no només redueix els marcadors patològics clàssics, com ara la proteïna beta-amiloide i la tau fosforilada, que s’acumulen al cervell de les persones malaltes, sinó que també restaura la funció cognitiva, el comportament social i l’estructura de les sinapsis de les neurones en diversos models: des d’assajos in vitro, passant pel cuc C. elegans —en què millora la mobilitat, l’esperança de vida i la respiració mitocondrial—, fins a models murins d’Alzheimer tardà i primerenc. «En aquests models, es demostra una millora de la memòria a curt i a llarg termini, de la memòria espacial i de la sociabilitat, la qual cosa evidencia no només un efecte sobre marcadors moleculars, sinó també una recuperació cognitiva funcional», subratllen els investigadors.
Segons els autors, aquests resultats confirmen que la desregulació epigenètica —els canvis en els mecanismes químics que determinen quins gens s’activaran o no sense alterar la seqüència d’ADN— no és només un efecte secundari de l’Alzheimer, sinó un mecanisme actiu i controlable que associa els principals trets patològics de la malaltia, com les proteïnes beta-amiloide i tau, la neuroinflamació i la disfunció sinàptica, a través d’un eix epigenètic comú. Això obre la porta a una nova categoria de teràpies: els tractaments epigenètics modificadors de la malaltia, que podrien complementar o fins i tot substituir les estratègies actuals, que es basen exclusivament en l’eliminació de la beta-amiloide.
Biomarcadors en sang per monitorar el tractament
Una troballa clau que s’afegeix a aquest tractament pel seu valor translacional és la identificació d’un biomarcador que es pot mesurar tant al cervell com al plasma sanguini dels pacients. L’equip ha comprovat que la marca epigenètica H3K9me2, la proteïna SMOC1 i la molècula p-tau181 es troben significativament elevades i que els seus nivells en sang es correlacionen directament amb símptomes com ara l’acumulació de la proteïna tau, la neuroinflamació i el grau de deteriorament cognitiu. Quan s’administra el FLAV-27 als models animals, aquests indicadors tornen a nivells normals, en paral·lel a la recuperació cognitiva.
Disposar d’aquests bioindicadors perifèrics és un dels aspectes clau que distingeix el FLAV-27 d’altres fàrmacs en desenvolupament. «Té implicacions importants per als futurs assajos clínics, ja que permetrà escollir els pacients idonis amb una senzilla anàlisi de sang, fer el seguiment del tractament i demostrar que el fàrmac modifica realment la seva diana terapèutica», subratllen els autors.
Cap als assajos en humans amb la spin-off Flavii Therapeutics
Malgrat aquests prometedors resultats, el FLAV-27 encara necessita superar més etapes abans que els assajos clínics es puguin començar a fer en humans. Actualment en fase preclínica avançada, els passos següents inclouen estudis de toxicologia reguladora en almenys dues espècies animals, l’obtenció de la forma farmacèutica i la preparació del dossier regulador per sol·licitar l’autorització dels assajos clínics a les agències corresponents, procés que durarà anys.
Aquesta nova fase estarà liderada per Flavii Therapeutics, spin-off de la Universitat de Barcelona fundada el 2025 i titular de la llicència exclusiva del FLAV-27. L’empresa assumirà el desenvolupament preclínic i clínic del fàrmac, així com la gestió de la propietat intel·lectual i la captació de finançament, amb l’objectiu de convertir el coneixement generat a la UB en noves teràpies per a malalties del sistema nerviós central com l’Alzheimer.
L’estudi és fruit de la col·laboració entre la UB i diversos centres i universitats internacionals, com la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat de la Corunya, la Universitat Internacional de Catalunya, l’Àrea de Fisiopatologia de l’Obesitat i Nutrició del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBEROBN), la Universitat de Santiago de Compostel·la, l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, la Unidad Sede Sur del Centre de Recerca i d’Estudis Avançats de l’Institut Politècnic Nacional (Cinvestav) de Mèxic, el Campus Mèdic de la Universitat Anschutz de Colorado (Estats Units), el University College de Londres (Regne Unit), la Universitat Quaid-i-Azam (Pakistan) i la Universitat Central de Rajasthan (Índia).