El sistema vestibular és el responsable del sentit de l’equilibri a l’orella interna. L’ús prolongat de substàncies tòxiques com ara determinats antibiòtics o fàrmacs anticancerígens pot danyar les cèl·lules ciliades que formen part d’aquest sistema i provocar alteracions en l’equilibri i altres habilitats motrius. Ara, un equip de la Universitat de Barcelona i de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) ha identificat els mecanismes genètics implicats en la degradació del sistema vestibular davant el dany causat per aquests compostos que afecten el vestíbul (ototòxics). Els resultats podrien contribuir a millorar el diagnòstic de l’ototoxicitat vestibular crònica i d’altres patologies relacionades amb les cèl·lules ciliades del sistema vestibular.
El treball, publicat a la revista Journal of Biomedical Science, el lidera Jordi Llorens, catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigador de l’Institut de Neurociències (UBneuro) i l’IDIBELL. També hi han participat investigadors del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG).

Les principals causes de l’ototoxicitat vestibular crònica són els antibiòtics de la família dels aminoglicòsids, com l’estreptomicina —un antibiòtic d’elecció en cas de recaigudes de tuberculosi—, o anticancerígens, com el cisplatí. L’ús continuat d’aquests fàrmacs inicia un procés de degeneració que provoca que «les cèl·lules ciliades es desenganxin de les neurones, comencin a deformar-se i acabin sent expulsades del seu lloc al teixit sensorial», explica Llorens.

Es tracta d’un problema greu, perquè les cèl·lules ciliades del sistema vestibular no es regeneren. «Només tenim les que neixen amb nosaltres. Si les perdem, també perdem l’equilibri, amb conseqüències molt diverses: des de no poder anar en bicicleta fins a patir visió borrosa en moviment, caigudes, dificultats d’orientació, mareigs o vertígens», desgrana el catedràtic de la UB.

Mitjançant una anàlisi d’RNA-seq —és a dir, un estudi de l’expressió global dels gens que permet saber quins gens s’activen o desactiven en els teixits del sistema vestibular—, els investigadors han descobert que, en les etapes inicials de la degeneració, les cèl·lules ciliades canvien l’expressió dels seus gens d’acord amb l’adaptació al dany progressiu que provoquen els fàrmacs ototòxics. «Es redueix l’expressió de molts gens que defineixen la identitat de la cèl·lula ciliada, és a dir, els que determinen la seva forma i la seva capacitat de respondre al moviment generant els senyals que s’envien al cervell», explica Llorens.

Aquests resultats, juntament amb el fet, descobert pels mateixos investigadors, que el dany és reversible durant les primeres etapes del procés de degeneració, indiquen que és essencial detectar el problema tan aviat com sigui possible per aturar la intoxicació i evitar danys irreversibles. «Les cèl·lules ciliades es desconnecten de les neurones i deixen d’enviar informació al cervell, però, si s’interromp la intoxicació, les connexions es poden reparar i la funció es recupera. Això augmenta les possibilitats d’evitar una pèrdua permanent de la funció», subratlla l’investigador.

Un potencial biomarcador

Aquesta recerca també pot contribuir a avançar en el diagnòstic i el tractament de la patologia, ja que, segons els investigadors, els mecanismes genètics que han identificat davant l’estrès provocat pels ototòxics permetran, en un futur, «mesurar aquest estrès i avaluar l’efecte de possibles teràpies, com ara el desenvolupament de fàrmacs capaços d’aturar el procés d’eliminació de les cèl·lules ciliades o de promoure’n la reparació».

A més, l’estudi ha identificat un nou gen, Vsig10l2, expressat per les cèl·lules ciliades, que en redueix notablement l’expressió en tots els models analitzats. «Aquest gen és de gran interès com a possible marcador de l’ototoxicitat crònica en estudis preclínics», assenyala Llorens.

Una mateixa resposta per a diferents tòxics

Un dels elements més destacats de l’estudi és que l’anàlisi s’ha fet amb quatre models d’ototoxicitat crònica diferents, emprant dues espècies animals i dos tòxics diferents i després entrecreuant els resultats de tots els experiments.

Aquesta anàlisi tan completa els ha permès establir que aquest procés de degradació passa en resposta a tòxics que són molt diferents. «No és una resposta condicionada per un tòxic determinat, és la resposta bàsica de les cèl·lules ciliades, la que hi és sempre, en resposta a l’ototoxicitat crònica de qualsevol tipus», destaca el catedràtic de la UB.

Aquests resultats, juntament amb el fet, descobert pels mateixos investigadors, que el dany és reversible durant les primeres etapes del procés de degeneració, indiquen que és essencial detectar el problema tan aviat com sigui possible per aturar la intoxicació i evitar danys irreversibles.

Impacte en altres patologies

L’estudi podria tenir implicacions en la comprensió d’altres patologies, ja que els investigadors plantegen que la resposta que han demostrat en l’ototoxicitat crònica podria ser una resposta general a l’estrès crònic de qualsevol origen. «Els resultats podrien ser rellevants per a qualsevol patologia crònica amb pèrdua progressiva de cèl·lules ciliades vestibulars, inclús la pèrdua de funció vestibular associada a l’envelliment. També tenim la hipòtesi que les cèl·lules ciliades auditives podrien respondre de manera similar, de manera que també serien útils per entendre la sordesa», explica Llorens.

En aquest sentit, l’equip investigador està estudiant —en el marc d’un projecte finançat per La Marató de TV3— la possible rellevància en la pèrdua de funció vestibular que presenten els malalts de schwannoma vestibular, un tumor del nervi audiovestibular que apareix de manera espontània o com a conseqüència d’una malaltia minoritària, la neurofibromatosi de tipus 2. «Gràcies a aquest projecte hem pogut desenvolupar un model de cultiu que ens permet estudiar aquests efectes crònics o com la cèl·lula ciliada emmalalteix progressivament abans de morir», conclouen.