Avec une survie à cinq ans d'à peine 5 %, le glioblastome reste l'un des cancers du cerveau les plus mortels. La première étape thérapeutique consiste en une chirurgie visant à retirer un maximum de tissu tumoral. Une équipe de l'Université de Genève (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) montre que cette opération déclenche toutefois un processus de cicatrisation qui rend la tumeur résiduelle encore plus difficile à combattre. En administrant à des souris des cellules immunitaires modifiées en laboratoire - des cellules CAR-T - avant plutôt qu'après la chirurgie, l'équipe a obtenu un contrôle durable de la tumeur, un résultat jamais observé jusqu'ici. Ces travaux, aux implications cliniques importantes, sont publiés dans la revue Nature Communications.

Les thérapies par cellules CAR-T consistent à prélever les cellules immunitaires du patient ou de la patiente, à les modifier en laboratoire afin qu’elles reconnaissent certaines caractéristiques de la tumeur à combattre, puis à les réinjecter.

Jusqu'ici, les essais cliniques testant les cellules CAR-T contre le glioblastome visaient à les administrer après la chirurgie, l’intervention de première intention. «Or, l’acte chirurgical en lui-même n’est neutre ni pour le système immunitaire, ni pour le micro-environnement tumoral qui va chercher à défendre la tumeur contre cette agression», explique Denis Migliorini, professeur associé au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l'UNIGE, également responsable de l'Unité de neuro-oncologie des HUG, qui a dirigé ces travaux. «Nous avons donc voulu examiner si, d’une part, l’administration de CAR-T avant la chirurgie modifiait l’efficacité des traitements, et d’autre part, si nous pouvions identifier les marqueurs-cibles les plus efficaces».

Une cicatrice qui protège la tumeur

Les scientifiques ont analysé, dans deux modèles de souris répliquant la maladie, les mécanismes immunitaires à l’œuvre dans le micro-environnement tumoral avec ou sans chirurgie, ainsi que leur impact sur la récidive tumorale. «Le mécanisme de cicatrisation qui se met en place après la chirurgie a pour effet la surexpression de la protéine TREM2, un marqueur des macrophages, un type de cellules immunitaires, très fortement exprimé dans le micro-environnement tumoral. Cette protéine reflète leur niveau d’activité et leur capacité à freiner la réponse immunitaire antitumorale», explique Martin Pédard, maître-assistant dans le laboratoire de Denis Migliorini. «Ainsi, TREM2, déjà surexprimée dans la tumeur avant la chirurgie, augmente encore en réponse à la blessure induite par chirurgie et déclenche une réponse massive des macrophages pour neutraliser les cellules immunitaires qui combattent le cancer».

Et si administrer les cellules CAR-T avant la chirurgie plutôt qu'après permettait d’éviter cet environnement post-opératoire hostile? L’équipe a voulu tester cette hypothèse. Elle a en outre développé des cellules CAR-T dirigées spécifiquement contre TREM2 et déposées directement dans la cavité lors de la chirurgie dans un modèle murin. Associées à un autre type de cellules CAR-T, ciblant les cellules tumorales via le marqueur spécifique GD2, elles sont alors capables de neutraliser les macrophages qui suppriment l’immunité.

Un contrôle sans précédent sur la tumeur

Administrées avant la chirurgie plutôt qu’après, les cellules CAR-T anti-GD2 conservent leur capacité à attaquer la tumeur et permettent un bien meilleur contrôle de la maladie. Associées aux CAR-T anti-TREM2 déposées dans la cavité, elles prolongent encore la survie des animaux. «Les cellules CAR-T font basculer la tumeur vers un environnement plus favorable à la réponse immunitaire, avec davantage de molécules favorisant l’inflammation et la mort des cellules tumorales», décrit Denis Migliorini. L'équipe a ensuite confirmé ces observations sur des tissus humains. Grâce à une plateforme mise au point avec les services de neurochirurgie et de neuropathologie des HUG, elle a pu cultiver des fragments de tumeur prélevés directement au bloc opératoire et reproduire, sur ces tissus, l'effet observé chez les souris.

Vers les essais cliniques

Ces résultats pourraient influencer l’approche des futurs essais cliniques. L'équipe genevoise prévoit d'ouvrir un essai de phase 1, le premier essai chez l’être humain, l'an prochain pour les patientes et patients nouvellement diagnostiqués. «Cet essai vise d'abord à démontrer la sécurité des cellules CAR-T après la chirurgie et la radio-chimiothérapie», précise Denis Migliorini. «Sur la base de nos données, nous pourrons ensuite modifier le protocole pour inclure un essai où les traitements par CAR-T seraient administrés avant la chirurgie.»