Plusieurs types de cancer sont déclenchés par des mutations en lien avec une protéine appelée B-Raf. Des scientifiques de l’Institut Paul Scherrer PSI ont découvert et déchiffré une structure protéique inconnue à ce jour, que le gène B-Raf produit lors de la division cellulaire. Leur étude, publiée dans la revue Molecular Cell, ouvre de nouvelles perspectives pour les traitements contre le cancer.

Parmi les cancers les plus dangereux figure le mélanome, un cancer de la peau. Près de la moitié des cas et environ 7% des autres types de cancer présentent une mutation d’une protéine appelée B-Raf. En inhibant la régulation de la division cellulaire, cette mutation provoque la multiplication incontrôlée des cellules. Des scientifiques du PSI et de l’Université de Zurich ont examiné en détail la protéine B-Raf, ce qui leur a permis d’acquérir des connaissances précieuses sur son processus de régulation complexe.

«Les tumeurs cancéreuses concernées par les mutations de la protéine B-Raf sont considérées comme particulièrement agressives et difficiles à traiter», explique Yasushi Kondo, chercheur au Centre des sciences de la vie du PSI et premier auteur de la nouvelle publication. Actuellement, très peu de principes actifs sont disponibles pour le traitement ciblé de ces tumeurs. Par ailleurs, les cellules développent typiquement des résistances contre ces médicaments après quelques mois d’utilisation.

Un feu de signalisation toujours vert

Les protéines changent de forme et se lient à d’autres protéines et molécules pour déclencher des signaux en cascade. La protéine B-Raf fait partie d’un système de signalisation central présent dans toutes les cellules humaines. Elle fonctionne comme une série de feux de signalisation et régule la croissance et la division des cellules. Si la protéine B-Raf reçoit, en amont, le signal correspondant, elle se lie à une autre protéine B-Raf pour former un dimère actif. Cette association donne un signal positif à l’interrupteur suivant, qui passe alors aussi au vert. Sans ces signaux, le trafic s’arrêterait.

La protéine B-Raf mutée annule ce contrôle. Au lieu d’attendre des instructions, elle passe toute seule au vert, indépendamment du reste du réseau, et se bloque dans cet état. Les autres cellules reçoivent alors en permanence un signal qui leur indique de se multiplier. La tumeur croît alors de manière effrénée.

On savait déjà qu’un court segment de la protéine B-Raf, le motif de séquence NtA, participait de façon déterminante à ce processus cancérigène. L’équipe de Yasushi Kondo est maintenant parvenue à clarifier le rôle du motif NtA.

Pour y parvenir, les scientifiques ont analysé la structure moléculaire de dimères B-Raf à la Source de Lumière Suisse SLS du PSI ainsi qu’à la Diamond Light Source à Didcot, en Angleterre, et ont conduit des recherches sur des cellules humaines à l’Université de Zurich.

Ils ont ainsi découvert une forme de dimère B-Raf jusqu’alors inconnue, qui se constitue dans la cascade de signalisation. Ce dimère est composé de deux protéines B-Raf de formes différentes et la séquence NtA de l’une des protéines B-Raf s’étend jusqu’à sa partenaire pour former une sorte de pont entre les deux.

Une structure complexe

Les scientifiques n’ont pas analysé ce dimère B-Raf asymétrique isolément, mais en association avec une autre protéine appelée MEK1. «Cette liaison avec la protéine MEK1 est une étape décisive dans la cascade de signalisation de la division cellulaire», explique Yasushi Kondo. En effet, la protéine MEK1 poursuit ensuite son chemin, déclenchant ainsi le feu vert suivant.

«Dans cette étude, nous sommes parvenus pour la première fois à réaliser une visualisation haute résolution de la structure précise de cette liaison dans sa forme fonctionnelle active, avec les deux protéines B-Raf liées asymétriquement par la séquence NtA et la protéine MEK1», indique Yasushi Kondo.

Ce résultat est précieux pour le développement de médicaments: en effet, des principes actifs ciblés se fixent aux éléments actifs d’une cascade de signaux, dont ils interrompent la transmission. Ils font passer les signaux au rouge et arrêtent la division cellulaire dans la tumeur. «Mieux nous connaîtrons la forme de ces éléments actifs et plus nous pourrons concevoir des principes actifs précis, parfaitement adaptés à la situation.»

Des options plus nombreuses pour traiter le cancer

Les scientifiques espèrent disposer, à l’avenir, d’un plus large éventail de principes actifs efficaces agissant sur la protéine B-Raf. «Nous aurions ainsi davantage d’options pour faire face aux résistances», explique Yasushi Kondo.

Les scientifiques du Centre des sciences de la vie du PSI sont déjà à la recherche de molécules capables de se lier au complexe B-Raf-MEK1 désormais déchiffré et d’interrompre ainsi ce signal indésirable. «Nos découvertes ouvrent de nouvelles portes pour le développement de médicaments visant les protéines B-Raf d’une manière inédite», explique Yasushi Kondo. «Une gamme plus large de principes actifs pourrait permettre de proposer davantage d’options de traitement et nous aider à lutter contre les multiples résistances des cancers aux traitements existants.»

L’étude actuelle a été soutenue par la fondation Recherche suisse contre le cancer.