La leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B és el càncer infantil més freqüent. En aquest tipus de càncer, que afecta les cèl·lules de la sang, una de les anomalies més freqüents és la presència de cèl·lules amb un excés de cromosomes (hiperdiploïdia), una condició que genera inestabilitat cromosòmica. Ara, un estudi publicat a la revista Cell Reports revela que aquesta inestabilitat cromosòmica generada per la hiperdiploïdia redueix la proliferació de les cèl·lules afectades, en retarda la diferenciació i facilita que algunes puguin persistir com a clons rars i duradors a la medul·la òssia, però sense desencadenar la leucèmia.

L’estudi, dut a terme amb models animals, el lideren els professors i investigadors Òscar Molina i Pablo Menéndez, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona i l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras. La recerca, que té com a primera autora Namitha Thampi, també membre de les dues institucions esmentades, té el suport de l’Associació Espanyola contra el Càncer (AECC).

El treball formula un model en dues fases per entendre l’origen de la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA-B) infantil: un primer episodi prenatal —la hiperdiploïdia— i un segon pas postnatal —causat per factors desconeguts—, necessari per iniciar la transformació maligna dels clons rars i desenvolupar la malaltia.

Entre la primera fase (hiperdiploïdia) i la segona (transformació maligna), hi podria haver una finestra temporal d’entre dos i sis anys, que correspon al pic d’incidència més alt de les leucèmies limfoblàstiques infantils. Encara és una incògnita saber com aquests clons rars evolucionen per causar la malaltia, i entendre això serà clau per dissenyar futures estratègies de prevenció de la leucèmia pediàtrica.

Cèl·lules amb més cromosomes dels necessaris

Aquest tipus de leucèmia limfoblàstica pot iniciar-se quan el sistema immunitari de l’infant reacciona de manera exagerada a una infecció comuna. Aquesta resposta implica la producció de moltes citocines i senyals de proliferació que estimulen les cèl·lules de la medul·la òssia perquè es divideixin i generin cèl·lules immunitàries noves.

«Si entre aquestes cèl·lules hi ha el clon preleucèmic amb cromosomes extra, aquest també rep els senyals de creixement i pot proliferar més del normal. L’augment de divisió cel·lular incrementa la probabilitat d’errors genètics addicionals. Si el clon adquireix mutacions cooperadores, pot transformar-se finalment en leucèmia», detalla Òscar Molina, membre del Departament de Ciències Fisiològiques de la UB.

Entre el 35 % i el 40 % dels casos de la malaltia presenten cèl·lules amb dotació genètica hiperdiploide. En la majoria de pacients, s’identifiquen entre 51 i 63 cromosomes, quan la dotació cromosòmica normal és de 46.

«Els guanys cromosòmics en la LLA-B hiperdiploide no són aleatoris. Els cromosomes que apareixen més freqüentment en excés són els cromosomes 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 i el cromosoma X», explica l’expert. «Tot indica que aquest excés de cromosomes sorgeix in utero (abans del naixement) durant el desenvolupament fetal, en cèl·lules mare progenitores hematopoètiques primerenques, responsables de generar les diferents cèl·lules de la sang».

Cromosomes extra i persistència dels clons rars

L’estudi revela que la hiperdiploïdia genera una inestabilitat cromosòmica que té efectes en diferents nivells. «A escala cel·lular, redueix la capacitat proliferativa de les cèl·lules i retarda la diferenciació de les cèl·lules mare hematopoètiques, les quals es mantenen durant més temps en un estat indiferenciat, una característica comuna en les cèl·lules cancerígenes», indica Pablo Menéndez, investigador de l’Institut de Recerca Josep Carreras.

A escala funcional, «les cèl·lules hiperdiploides poden persistir durant temps com a clons rars a la medul·la òssia, però per si soles no són suficients per iniciar la leucèmia», explica Òscar Molina. «Aquests resultats —continua— ajuden a explicar el que s’anomena paradoxa de l’aneuploïdia: els canvis cromosòmics poden perjudicar les cèl·lules normals però, alhora, facilitar l’evolució tumoral en determinats contextos».

Ara bé, aquests clons preleucèmics hiperdiploides també poden persistir durant anys sense manifestar-se clínicament. «Els factors que indueixen la progressió maligna d’aquests clons preleucèmics no es coneixen amb exactitud», apunta Menéndez.

«Els cromosomes guanyats en aquestes cèl·lules en models animals coincideixen amb els més freqüents en pacients de LLA-B, fet que reforça la rellevància clínica del model i suggereix que aquests guanys poden contribuir a la persistència d’aquestes cèl·lules preleucèmiques», explica la investigadora postdoctoral Namitha Thampi.

Tecnologia d’avantguarda per estudiar la leucèmia limfoblàstica

La LLA-B infantil és avui un dels càncers amb millor pronòstic en oncologia pediàtrica, amb taxes de curació d’entre el 80 % i el 90 % gràcies a tractaments de quimioteràpia combinada administrats en diferents fases (inducció, consolidació i manteniment), trasplantament de progenitors hematopoètics (indicat en pacients d’alt risc) i immunoteràpia (en casos de recaigudes).

En el marc del treball, un dels elements metodològics més singulars ha estat la mostra biològica de partida: cèl·lules mare hematopoètiques fetals humanes, un material molt difícil d’obtenir que ha proporcionat el Consell de Recerca Mèdica del Regne Unit. «Aquesta institució ens ha proporcionat material fetal i ens ha permès estudiar directament les cèl·lules en què s’originen les primeres alteracions associades a la leucèmia pediàtrica», apunten els autors.

Entre altres tècniques capdavanteres, també s’ha aplicat la seqüenciació genòmica de cèl·lula única (single-cell whole-genome sequencing, scWGS) per analitzar amb molta precisió el contingut cromosòmic de cada cèl·lula individual. També s’han emprat models de xenotrasplantament en ratolins immunodeficients (NSG) per estudiar com persisteixen i evolucionen els clons preleucèmics a la medul·la òssia d’un organisme viu. La microscòpia confocal d’alt contingut ha permès examinar milers de cèl·lules de manera automatitzada i amb una gran resolució. En aquest sentit, l’equip també ha desenvolupat macros informàtiques pròpies per automatitzar l’anàlisi de les imatges microscòpiques i poder processar grans volums de dades cel·lulars.