• Un equipo de investigación de la UAB define los criterios que deberían cumplir estas inmunoterapias para avanzar tanto en su conceptualización como en los ensayos, aún muy preliminares
• Deberían tener una alta precisión selectiva y ser programables, sostenidas y controlables a lo largo de las patologías. Macrófagos, microglías y células T reguladoras serían células efectoras apropiadas para estos tratamientos

La aplicación de inmunoterapias CAR a las enfermedades neurodegenerativas está limitada por grandes retos debido a la naturaleza compleja de estas patologías y la heterogeneidad de moléculas nocivas a tratar, pero los hallazgos iniciales de su estudio, a pesar de las incertidumbres, alientan a seguir avanzando en la investigación, aún en fases muy iniciales. Así lo concluye un equipo investigador de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), en un estudio de revisión publicado en la revista Trends in Pharmacological Sciences del grupo Cell.

Las inmunoterapias CAR permiten diseñar en el laboratorio células inmunitarias, pero con una alta especificidad para combatir moléculas patogénicas. Esta especificidad se consigue modificando con ingeniería genética células inmunitarias del paciente para que expresen en su membrana una proteína sintética llamada receptor CAR (chimeric antigen receptor, receptor de antígeno quimérico). El receptor CAR reconoce la molécula diana y activa una respuesta inmunitaria de la célula que la expresa. Las células modificadas incorporan también diferentes módulos de señalización intracelular para su activación y seguridad.

En el artículo publicado, el equipo investigador de la UAB ha abordado los ensayos realizados hasta ahora con plataformas CAR para el tratamiento de la neurodegeneración, y ha analizado cómo diferentes tipos de células inmunitarias (efectores) podrían servir para modular procesos clave, desde la limpieza de los agregados tóxicos propios de enfermedades como la de Alzheimer y la de Parkinson, hasta el reequilibrio inmunitario.

La revisión ha permitido al equipo definir lo que considera los principios básicos que deberían cumplir estas terapias para poder seguir avanzando en la investigación. Además de tener una alta precisión selectiva, deberían ser programables, sostenidas en el tiempo y controlables a lo largo de diversos contextos de evolución de las patologías. Y se podrían basar en efectores como macrófagos, microglías y células T reguladoras (Tregs). Estas células serían más apropiadas para la naturaleza multifactorial y crónica de los desórdenes neurodegenerativos que los linfocitos T, otro tipo de efector que se está usando en las terapias CAR-T para tratar algunos tipos de cáncer, principalmente hematológicos, y algunas enfermedades autoinmunitarias.

«En las enfermedades neurodegenerativas, más que un antígeno simple y estable al que dirigirnos, tenemos conjuntos heterogéneos y evolutivos de agregados y proteínas desplegadas de diferentes configuraciones, estado de agregación y toxicidad, que se encuentran en diferentes regiones del cerebro y estadios de enfermedad. Estas capas de complejidad cambian el objetivo terapéutico de las plataformas CAR que investigamos, desde la erradicación hacia la modulación controlada», explica Salvador Ventura, catedrático del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular e investigador del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina de la UAB (IBB-UAB).

Factores clave para seguir avanzando

Controlar la activación e inactivación de las plataformas CAR se erige como un factor clave para conseguir una inmunomodulación de alta precisión. «La naturaleza progresiva de las enfermedades neurodegenerativas demanda sistemas CAR capaces de una funcionalidad estable y sostenida que no provoque la acumulación de toxicidad en el cerebro, un órgano de baja tolerancia a la inflamación y en el que el daño neuronal es irreversible», destaca Giulia Pesce, investigadora del IBB-UAB y primera autora del artículo.

En este sentido, se están diseñando cada vez más sistemas de control con puertas lógicas, inspirados en los principios booleanos (AND, OR, NOT, etc.), pero todavía están en fase de conceptualización para la neurodegeneración. Las plataformas con control on-off y para la secreción de moléculas terapéuticas parecen, por ahora, las arquitecturas más apropiadas para dirigirse a los agregados limitando la neuroinflamación y el daño colateral del tejido sano.

Otra cuestión esencial para avanzar en la investigación es conseguir más precisión molecular, para conseguir una unión más robusta de los receptores a los agregados, y más capacidad de distinguir entre agregados funcionales y tóxicos.

Los autores proponen también diferentes abordajes con células efectoras en función de los estadios de la enfermedad y los objetivos: microglías y macrófagos al inicio de la neurodegeneración, para limpiar los agregados tóxicos y limitar su acumulación y propagación, y Treg y microglías en etapas más avanzadas, para favorecer el equilibrio inmunitario y contrarrestar la inflamación. En estadios más avanzados, en los que las estrategias de eliminación de los agregados sean insuficientes, plataformas con macrófagos y microglías podrían equiparse con sistemas conmutables que secreten moléculas inmunomoduladoras o se dirijan a otras proteínas para contrarrestar los efectos de los agregados.

En conjunto, a pesar de la naturaleza preliminar de datos clínicos de modelos celulares in vitro y en ratones, «los hallazgos realizados hasta ahora hacen de la inmunomodulación basada en las plataformas CAR algo cada vez más plausible para el tratamiento de la neurodegeneración», señala Salvador Ventura. «Estamos viendo que la ingeniería de células inmunitarias, como en el caso de una terapia CAR reciente basada en astrocitos, puede abrir la puerta a intervenir procesos del sistema nervioso central que antes se habían considerado difíciles o inaccesibles para la intervención terapéutica. Si conseguimos avanzar en la arquitectura de los receptores y el control de seguridad de las terapias CAR, podríamos ampliar el repertorio terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas más allá de los límites de la farmacología tradicional, aplicando estrategias de intervención celular en el cerebro más eficaces y duraderas», concluye el investigador de la UAB.