Les lymphocytes T cytotoxiques sont les «tueurs» spécialisés de l’organisme, éliminant avec précision les cellules infectées ou cancéreuses. Leur action repose sur une zone d’échange spécialisée appelée «synapse immunitaire», où ils libèrent des molécules actives pour détruire la cellule cible, sans endommager les voisines. Jusqu’ici, l’organisation fine de ces structures restait difficile à observer. Une étude menée par l’Université de Genève (UNIGE) et le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) a permis de visualiser ces mécanismes en trois dimensions dans un état quasi natif. Publiée dans Cell Reports, l’étude révèle comment l’organisation moléculaire des cellules T cytotoxiques sous-tend leur fonction, ouvrant de nouvelles perspectives en immuno-oncologie.
Lors d’une infection ou d’un cancer, les lymphocytes T cytotoxiques se collent à leur cible et établissent une zone d’échange appelée "synapse immunitaire", puis libèrent des molécules toxiques qui déclenchent la mort de la cellule ciblée. Ce mécanisme permet une destruction précise et contrôlée, essentielle pour protéger l’organisme tout en évitant d’endommager les cellules saines voisines.
Bien que ce processus soit largement étudié, son organisation à l’échelle nanométrique dans des cellules humaines intactes restait difficilement accessible. L’un des principaux obstacles tient aux méthodes de préparation des échantillons, qui peuvent altérer les structures cellulaires fragiles. Les approches d’imagerie existantes impliquent souvent des compromis entre résolution, volume observable et préservation des structures.
Une technique pour voir l’invisible
Pour dépasser ces limites, une étude de l’UNIGE et du CHUV-UNIL, soutenue par le programme TANDEM de la Fondation ISREC, s’est appuyée sur la cryo-microscopie à expansion (cryo-ExM). «Cette technique consiste à figer instantanément les cellules en les congelant à très grande vitesse, ce qui les place dans un état dit vitreux, où l’eau se solidifie sans former de cristaux et préserve ainsi fidèlement les structures biologiques. Les échantillons sont ensuite physiquement agrandis grâce à un hydrogel absorbant, permettant ainsi d’observer leur organisation interne avec une grande précision tout en conservant leur architecture quasi native», explique Virginie Hamel, maître d’enseignement et de recherche au Département de biologie moléculaire et cellulaire de la Faculté des Sciences de l’UNIGE.
«Nos travaux révèlent qu’au point de contact entre la cellule immunitaire et sa cible, la membrane forme une sorte de dôme, dont la structure semble liée aux interactions d’adhérence et à l’organisation interne de la cellule», souligne Florent Lemaître, post-doctorant au Département de biologie moléculaire de la Faculté des Sciences de l’UNIGE et premier auteur de l’étude. L’équipe de recherche a également visualisé avec un niveau de détail inédit les granules cytotoxiques, responsables de la destruction des cellules cibles. Elle révèle que ces structures peuvent varier dans leur organisation, avec un ou plusieurs «cœurs» qui concentrent les molécules actives permettant de détruire la cellule cible.
Des cellules aux patient-es
«Nous avons étendu cette approche à des tissus tumoraux humains, permettant d’observer directement des lymphocytes T infiltrant les tumeurs et leur machinerie cytotoxique à l’échelle nanométrique. Cela permet d’étudier les réponses immunitaires directement dans leur contexte clinique et de mieux comprendre les mécanismes qui déterminent leur efficacité», explique Benita Wolf, cheffe de clinique et chercheuse associée au Département d’oncologie clinique du CHUV, qui a co-dirigé l’étude.
En fournissant une vision tridimensionnelle et quasi native de ces processus, ces travaux établissent un cadre de référence pour analyser le fonctionnement des cellules immunitaires. Ils pourraient contribuer à améliorer les stratégies thérapeutiques, notamment en immuno-oncologie, en permettant de mieux comprendre les mécanismes qui déterminent l’efficacité – ou les limites – de la réponse immunitaire.