Bei der Myofibrilläre Myopathie Typ 6 (MFM6) kommt es zum Zerfall der Sarkomere - den kleinsten Teilen der Muskelfaser, die für die Muskelbewegung- und spannung sorgen. Ausgelöst wird dies durch einen fehlerhaftes BAG3-Protein (BAG3_P209L), das Teil des Chaperon-assoziierten selektiven Autophagie-Komplex (CASA) ist. Denn BAG3 hat eine Schlüsselrolle in der von CASA gesteuerten Autophagie, bei der beschädigte Proteine in der Zelle entsorgt oder recycelt werden. Betroffene leiden unter einer schnell fortschreitenden Muskelschwäche, Schädigungen von Nerven außerhalb von Gehirn und Rückenmark sowie manchmal an einer Herzmuskelschwäche. Die häufigste Todesursache ist ein Atemversagen aufgrund von Skelettmuskelschwäche, und ihre Lebenserwartung liegt bei etwa 20 Jahren.
Maus-Modell bildet Kernmerkmale der Erkrankung nach
„Um die bei Betroffenen beobachteten Herz- und Skelettmuskelpathologien besser nachzuahmen und so erforschen zu können, entwickelten wir ein neuartiges humanisiertes Mausmodell für MFM6. Durch eine Punktmutation in den Erbanlagen war BAG3 nicht mehr in der Lage, seine Funktion als Co-Chaperon im CASA-Komplex zu erfüllen, und sein Funktionsverlust führt zur Anreicherung beschädigter Muskelproteine und folglich zum Zerfall der Sarkomere“, sagt Korrespondenzautor PD Dr. Michael Hesse vom Institut für Physiologie 1 des UKB und der Universität Bonn. „Wir stellten fest, dass diese Mäuse deutliche Anzeichen von Muskelschwäche aufweisen und daher ein ideales Modell für die Untersuchung des MFM6-Pathomechanismus im Skelettmuskel darstellen. Da der Skelettmuskel ein Gewebe ist, das durch gewebeeigene Stammzellen regeneriert werden kann, ist es besonders interessant, die Unterschiede zwischen Skelett- und Herzmuskel zu untersuchen, da letzterem Stammzellen fehlen und er eine schlechte Regenerationsfähigkeit aufweist.“
Therapieansätze für eine Verbesserung der Muskelfunktion
In der Studie beobachtetet die Forschenden in den Skelettmuskeln einen Abbau der Sarkomere, Entzündungen sowie Defekte in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, wodurch die Kontraktionskraft der Muskeln um etwa 90 Prozent reduziert wurde. Zudem zeigte sich eine beeinträchtigte Proteinsynthese sowie eine blockierte Autophagie und Mitophagie, bei der gezielt Mitochondrien abgebaut werden.
„Bisher war es nicht klar, ob die Defekte in Mitochondrien eine Ursache, oder eine Folge der Krankheit sind“, sagt Erstautorin Kerstin Filippi. „Wir konnten im Maus-Modell zeigen, dass BAG3-Aggregate und der Verlust der BAG3-Funktion primär die Autophagie beeinträchtigen und so die Muskeldegeneration vorantreiben.“ Denn nur eine gezielte Auslösung der Autophagie durch das Immunsuppressivum Rapamycin führte zu einer deutlich besseren motorischen Funktion. Auch eine Gentherapie im Skelettmuskel, bei der die Menge des mutierten BAG3_P209L-Proteins vermindert wurde, verbesserte die Muskelfunktion deutlich. Arbeitsgruppenleiter Prof. Dr. Bernd Fleischmann vom Institut für Physiologie I am UKB und Mitglied im TRA „Life & Health“ der Universität Bonn konstatiert: „Dieser Erfolg zeigt, dass wir ein nützliches Mausmodell gefunden haben, um neue Ansätze der Gentherapie zur Heilung dieser verheerenden Krankheit zu testen.“
Beteiligte Institutionen und Förderung:
An der Studie waren neben dem Institut für Physiologie I auch die Kliniken für Neurologie und Epileptologie des Universitätsklinikums Bonn beteiligt. Zu den Partnern zählen zudem das Forschungszentrum Jülich, die Universitäten Münster, Freiburg, Göttingen und Köln sowie in Polen die Universität Gdańsk und in Japan die Universität Tsukuba. Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert, unter anderem im Rahmen der Forschergruppe „Zelluläre Schutzmechanismen gegen mechanischen Stress“.