Passer de l’arrêt à l’activation en quelques fractions de seconde: des scientifiques de l’Institut Paul Scherrer PSI ont étudié minutieusement un principe actif contre l’hypertension, commutable à la lumière. Ils ont observé comment la molécule passait d’une forme à l’autre, ce qui influençait son effet dans l’organisme. Ces travaux de recherche apportent une aide au développement de médicaments dont l’effet dans l’organisme pourrait être contrôlé de manière ciblée en utilisant la lumière. L’étude vient de paraître dans la revue spécialisée Angewandte Chemie International Edition.
Rendre instantanément un médicament efficace ou inefficace au bon endroit dans l’organisme: tel est l’objet d’étude de la photopharmacologie. Le but est de mettre au point des principes actifs médicamenteux qui puissent être activés et désactivés en utilisant de la lumière d’une longueur d’onde spécifique. Les médicaments administrés pourraient alors être activés de manière ciblée dans une seule partie de l’organisme en les exposant à la lumière; dans le reste du corps, le médicament resterait inactif, ce qui réduirait les effets secondaires. Un médicament censé par exemple abaisser la pression artérielle au niveau du cœur serait activé uniquement à cet endroit; les autres organes présentant les mêmes sites de liaison pour le principe actif ne seraient pas affectés.
Des scientifiques du Centre des sciences de la vie au PSI viennent d’observer au niveau moléculaire un principe actif commutable à la lumière en train d’interagir avec le récepteur biologique correspondant. Ils ont notamment découvert pourquoi l’effet du médicament se modifiait.
«Il s’agissait pour nous d’observer ce qui se passe précisément au niveau de ces récepteurs lorsqu’un principe actif se modifie par l’action de la lumière, explique Jörg Standfusss, responsable de laboratoire au Centre des sciences de la vie du PSI et co-auteur de la nouvelle étude parue dans la revue spécialisée Angewandte Chemie International Edition. Cela représente une étape importante pour que des médicaments photo-commutables puissent devenir une réalité clinique.»
Bétabloquant commutable
Concrètement, les scientifiques ont observé le photoazolol-1, un bétabloquant. Cette molécule s’inspire d’un médicament prescrit depuis des décennies contre l’hypertension artérielle et les troubles du rythme cardiaque. Le photoazolol-1 déploie son effet dans l’organisme lorsqu’il se lie à un récepteur de la classe des récepteurs β-adrénergiques. Ce type de récepteurs est présent dans la membrane cellulaire, surtout dans le cœur et les muscles lisses, par exemple dans les voies respiratoires des poumons. Ces récepteurs sont activés par des neurotransmetteurs: l’adrénaline et la noradrénaline, qui déclenchent alors des réactions au stress typiques, telles que l’augmentation du pouls et de la tension artérielle. D’où l’idée d’agir avec ces récepteurs en cas d’hypertension artérielle et de problèmes cardiaques.
Le photoazolol-1 est une molécule pouvant être activée par la lumière qui a été mis au point par un institut de recherche partenaire, en collaboration: le Consejo Superior de Investigaciones Científicas, à Barcelone. Comparée à la variante usuelle du médicalement, cette nouvelle molécule possède un groupe d’atomes supplémentaire appelé groupe azobenzène. «Ce groupe d’atomes se rabat lorsqu’on l’expose à la lumière violette, explique Quentin Bertrand, l’un des deux premiers auteurs de la publication et post-doctorant dans le groupe de recherche de Jörg Standfuss. Le photazolol-1 possède alors une partie pliée et devient ainsi globalement beaucoup plus encombrant.» Cette transformation se produit instantanément, en l’espace de quelques picosecondes (une picoseconde équivaut à un millième de milliardième de seconde).
Des régulateurs, et non de simples «on/off»
Comme les scientifiques du PSI viennent de le découvrir, la forme dépliée du photoazolol-1 s’adapte impeccablement à la poche de liaison d’un récepteur bien spécifique, présent surtout dans les poumons.
Lorsque la lumière déclenche la transformation de la molécule et lui fait adopter sa forme pliée, celle-ci a toujours assez de place à l’intérieur de la poche de liaison, mais elle se lie moins bien au récepteur et ne peut plus l’inactiver aussi efficacement. «Ici, nous avons donc inséré un interrupteur synthétique activable par la lumière qui peut modifier l’activité du récepteur», résume Jörg Standfuss. Mais sa particularité est la suivante: «La nouvelle forme de la molécule ne quitte pas la poche de liaison, précise-t-il. La molécule y reste coincée et bloque toujours le site de liaison de l’adrénaline.» En d’autres termes, le bétabloquant continue à diminuer les réactions au stress de l’organisme, mais davantage de manière passive, et non plus de manière active comme auparavant.
«Les récepteurs sont parfois vus comme des interrupteurs, ce qui implique l’existence d’une version ‘marche’ ou ‘on’ et d’une version ‘arrêt’ ou ‘off’, poursuit Quentin Bertrand. Mais en réalité, les récepteurs s’apparentent davantage à des régulateurs qui permettent d’amplifier ou d’affaiblir un processus.» En d’autres termes, cela signifie que la forme pliée du bétabloquant bloque le régulateur dans une position donnée, de telle sorte qu’il n’est plus modifiable.
Cependant, la forme pliée est moins stable et temporaire, avec le temps, elle se transforme à nouveau et réadopte la forme dépliée. Pour accélérer le processus, il est possible de l’exposer à la lumière verte.
Cinéma cellulaire
Dans le laboratoire du partenaire espagnol en collaboration, il avait déjà été montré que le principe fonctionnait: via une solution nutritive, les chercheurs ont fait absorber du photoazolol-1, contenant donc le photo-commutateur, à des cellules cardiaques. Lorsqu’ils ont ensuite exposé ces cellules cardiaques à la lumière, ils ont pu contrôler la fréquence à laquelle elles battaient. «Avec les nouvelles expériences que nous avons réalisées au PSI, nous avons trouvé la base moléculaire qui permet de comprendre précisément ce qu’il se passe pour expliquer ce que l’on avait observé jusque-là dans le cadre d’expériences cellulaires», détaille Jörg Standfuss.
Les analyses actuelles ont été menées au laser à rayons X à électrons libres SwissFEL au PSI. Seul ce genre de grandes installations de recherche permet de visualiser les processus moléculaires ultrarapides. Les impulsions lumineuses brèves et intenses du SwissFEL produisent ce qui s’apparenterait aux images individuelles d’un film et permettent ainsi des mesures résolues en temps.
Conception moléculaire visionnaire
L’entreprise leadXPro, un spin-off du PSI au Park Innovaare, à proximité immédiate de l’institut, a également participé à l’étude. Son but: développer des nouveaux médicaments ciblés en étudiant en détail la structure et la fonction des protéines membranaires.
Cette nouvelle étude fournit les bases nécessaires au développement de meilleurs principes actifs commutables. «La conception de telles molécules s’apparente souvent à un jeu de devinettes et leur développement se fait à tâtonnements, explique Quentin Bertrand. Nous avons montré maintenant que nous étions en mesure d’observer au SwissFEL ce qui se passe lorsque le principe actif photo-commutable se transforme au niveau du récepteur.» Ce qui devrait aider la conception de nouveaux composés.
L’équipe de recherche entend à présent élargir la portée de leur recherche: l’objectif étant de se pencher en détail sur d’autres récepteurs ainsi que sur leurs partenaires de liaison. Une histamine photo-commutable serait envisageable, par exemple, car son récepteur joue un rôle dans les réactions auto-immunes. Les molécules qui se fixent aux récepteurs de l’adénosine pourraient elles aussi être équipées d’un interrupteur. Elles servent par exemple de sites de liaison à la caféine, le stimulant contenue dans le café, ou à certains principes actifs médicamenteux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson.
Jörg Standfuss a déjà été contacté par plusieurs chercheurs en photopharmacologie qui souhaitent collaborer avec lui. Le projet actuel bénéficie de fonds de recherche octroyés par le Fonds national suisse (FNS). Il se pourrait bien que l’avenir des médicaments commutables à la lumière ne soit plus aussi lointain.
Publication originale
Molecular mechanisms of β2-adrenergic receptor modulation by a photoswitchable beta-blocker
Robin Stipp, Quentin Bertrand, Matilde Trabuco, Anna Duran-Corbera, Maria Tindara Ignazzitto, Hannah Glover, Fabienne Stierli, Juanlo Catena, Melissa Carrillo, Sina Hartmann, Hans-Peter Seidel, Matthias Mulder, Thomas Mason, Yasushi Kondo, Maximillian Wranik, Martin Appleby, Tobias Weinert, Robert Cheng, Christoph Sager, Ray Sierra, Greg Gate, Pamela Schleissner, Xinxin Cheng, Sandra Mous, John H. Beale, Michal Kepa, Amadeu Llebaria, Michael Hennig, Xavier Rovira, Joerg Standfuss
Angewandte Chemie International Edition, 18.03.2026 (online)
DOI: 10.1002/anie.202517995