La mucoviscidose, l’une des maladies génétiques les plus fréquentes en Suisse, favorise les infections bactériennes chroniques en altérant la barrière protectrice des voies respiratoires. Des scientifiques de l’Université de Genève (UNIGE) ont découvert que l’activation anormale d’une protéine, la connexine 43, est à l'origine de cette défaillance. Elle perturbe l’organisation cellulaire et compromet l’intégrité des voies respiratoires. L’équipe a mis en lumière ce mécanisme moléculaire dans des modèles 3D de cellules issues de poumons humains. Elle est également parvenue à corriger ce défaut en utilisant des molécules faisant déjà l’objet d’essais cliniques en dermatologie et en oncologie. Empêcher les bactéries pathogènes de se fixer sur les voies respiratoires des personnes atteintes pourrait ainsi limiter les complications graves. Ces résultats sont à découvrir dans la revue Communications Biology.
Malgré d’importantes avancées thérapeutiques, les infections pulmonaires chroniques persistent chez bon nombre de patients et patientes atteintes de mucoviscidose. L’éradication des agents pathogènes respiratoires constitue donc un défi majeur. Lors de précédents travaux, l’équipe de Marc Chanson, professeur au Département de physiologie cellulaire et métabolisme, au Département de pédiatrie, gynécologie et obstétrique, ainsi qu'au Centre genevois de recherche sur l’inflammation de la Faculté de médecine de l’UNIGE, avait découvert que cette vulnérabilité aux infections provenait de zones anormales d'adhérence à la surface des cellules respiratoires. De véritables «points d'ancrage», où les bactéries se fixent solidement. «Mais pour développer des traitements, il fallait d’abord comprendre les mécanismes sous-jacents», explique le chercheur.
Une protéine à l’origine des points d’ancrage des bactéries
La connexine 43 est une protéine connue pour son rôle dans la communication entre cellules, un processus essentiel au fonctionnement des tissus et des organes. Dans les voies respiratoires, elle est normalement active uniquement quand les cellules doivent se régénérer. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, elle reste anormalement active, déclenchant une cascade de dysfonctionnements.
«Nous avons découvert, grâce à des modèles 3D de cellules issues de poumons humains, que l’activité prolongée de la connexine 43 modifie la communication cellulaire, perturbe l'orientation des cellules et désorganise progressivement l’intégrité du tissu», indique Mehdi Badaoui, maître-assistant au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine de l’UNIGE, premier auteur de l’étude. «Elle favorise alors la création des points d’ancrage auxquels se fixent les bactéries responsables des infections respiratoires».
Restaurer l'intégrité des voies respiratoires
En bloquant l’activité de la connexine 43 dans leurs modèles 3D, les scientifiques ont pu rétablir l’orientation cellulaire, restaurer l'organisation spatiale des cellules et empêcher la formation des points d’ancrage. «Des peptides mimétiques, de courtes molécules de synthèse déjà utilisées pour faciliter la cicatrisation, ont permis de réduire drastiquement la capacité des bactéries à coloniser les cellules respiratoires», détaille Mehdi Badaoui.
«Ces découvertes démontrent que la régulation de la communication cellulaire par la connexine 43 est un élément fondamental du maintien de la défense pulmonaire», conclut Marc Chanson. «En s'attaquant aux mécanismes profonds du dysfonctionnement des voies respiratoires, nos résultats pourraient offrir une approche supplémentaire de traitement».