Krebserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Bei der Suche nach neuen Therapieansätzen, die in das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen eingreifen, rückte eine Klasse von Enzymen, die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs), in den Blickpunkt. Denn diese Enzymfamilie spielt eine elementare Rolle beim Auslesen der Geninformationen und der Zellteilung. Einen Überblick über den aktuellen Stand der Forschung zur Transkriptionsregulation der CDKs und die Perspektiven in der Behandlung von Krebserkrankungen wurde von Prof. Matthias Geyer vom Universitätsklinikum Bonn und der Universität Bonn in Zusammenarbeit mit Prof. Robert P. Fisher von der Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, erstellt und jetzt in Nature Reviews Drug Discovery veröffentlicht.

Die Entstehung von Krebs geht häufig mit einer Veränderung der Genexpression, bei der das genetische Material der Zelle nutzbar gemacht wird, einher. Der zentrale Schritt dieses Prozesses erfolgt durch die RNA Polymerase II, welche die Umschreibung der Informationen auf dem Erbgutträger DNA in Boten-RNA, die als Bauplan für die Proteinsynthese dient, bewerkstelligt. Die Aktivität der RNA Polymerase II ist hochgradig reguliert, damit in jeder Zelle des Körpers genau die Proteine gebildet werden, die für die Funktion der Zelle notwendig sind. Wenn diese Regulationsmechanismen auseinanderlaufen und unkoordiniert erfolgen, können Zellen entarten und in der Folge Krebs entstehen.

Selektive Hemmung des Krebszellwachstums

Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) steuern die Genaktivität in unseren Zellen, indem sie die RNA Polymerase II und generelle Transkriptionsfaktoren durch das Anheften von Phosphorverbindungen beeinflussen. Durch die Hemmung einzelner CDKs kann die Genexpression reduziert und auch die Verarbeitung der entstehenden Boten-RNA gestört werden. Die Inhibition der transkriptionsregulierenden CDKs gilt daher zunehmend als vielversprechender Angriffspunkt für neue Krebstherapien. Krebszellen sind häufig besonders stark von bestimmten genetischen Programmen abhängig, die ihr Wachstum und Überleben sichern. Genau hier setzen neue Wirkstoffe an: Sie blockieren gezielt jene CDKs, die krankhafte Genprogramme antreiben, und können dadurch Tumorzellen empfindlicher treffen als gesundes Gewebe. Die Autoren zeigen, dass solche Ansätze insbesondere bei aggressiven Tumorarten wie Leukämien, Brust-, Lungen- oder Eierstockkrebs großes Potenzial besitzen. „Schon heute gibt es vier verschiedene Wirkstoffe gegen die Kinasen CDK4 und CDK6, die bei der Therapie des Brustkrebs-Subtyps HR+/HER2-negativ eingesetzt werden“, sagt Prof. Dr. Matthias Geyer vom Institut für Strukturbiologie des UKB. „Aber auch die Wirkung bei Prostatakrebs wird derzeit in klinischen Studien untersucht.“

Hoffnung auf Zulassungen von neuen Medikamenten im nächsten Jahrzehnt

Zusammen mit seinem Kollegen Prof. Robert P. Fisher vom Department of Oncological Sciences der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York gibt Prof. Geyer, der Mitglied im Exzellenzcluster ImmunoSensation³ und im Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn ist, einen umfassenden Überblick über moderne Strategien zur Entwicklung neuer CDK-Wirkstoffe. Neben klassischen Hemmstoffen werden auch innovative Technologien vorgestellt, darunter sogenannte PROTACs, und „molekulare Kleber“ (molecular glues), die krankheitsrelevante Proteine gezielt abbauen oder zelluläre Signalwege neu verschalten können. Besonders spannend ist die Möglichkeit, solche Substanzen mit bestehenden Therapien – etwa Immuntherapien oder PARP-Inhibitoren, die die DNA-Reparatur in Tumorzellen blockieren – zu kombinieren, um die Wirksamkeit weiter zu steigern. Die Autoren betonen jedoch auch die Herausforderungen: Da CDKs essenzielle Funktionen in gesunden Zellen erfüllen, müssen neue Wirkstoffe hochpräzise wirken, damit diese Zellen weitgehend verschont bleiben und somit Nebenwirkungen minimiert werden. Möglichkeiten, die Transkriptionsmaschinerie therapeutisch zu beeinflussen, können sich auch bei anderen Krankheitsbildern wie die entzündliche Gelenkerkrankung rheumatoide Arthritis ergeben. Prof. Geyer betont, wie Fortschritte in Strukturbiologie, Chemie und Krebsforschung zusammenwirken, um neue therapeutische Wege gegen Krebs und entzündliche Erkrankungen zu eröffnen.

Publikation: Robert P. Fisher und Matthias Geyer: Targeting CDKs in the RNAPII transcription cycle; Nature Reviews Drug Discovery; DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-026-01517-0