Un estudio de la Universidad de Barcelona ha identificado cerca de una veintena de genes que podrían contribuir a que algunas personas sean más susceptibles a la depresión, la ansiedad y rasgos como la irritabilidad o el neuroticismo. Estos genes estarían regulados por el gen RBFOX1, que actuaría como pieza central de una red genética relacionada con diversos procesos clave del funcionamiento del cerebro. Según los investigadores, este solapamiento genético entre varios trastornos y rasgos podría ayudar a explicar por qué a menudo aparecen conjuntamente en una misma persona.

«Estos resultados aportan una nueva visión de los mecanismos biológicos compartidos entre la depresión y diversos trastornos asociados, y podrían contribuir en el futuro al desarrollo de biomarcadores y tratamientos más personalizados», explican los investigadores que han coordinado el estudio, Bru Cormand y Noèlia Fernàndez Castillo, del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER).

En el trabajo, publicado en la revista Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, también han participado investigadores de la Universidad Goethe de Fráncfort (Alemania).

Un «director de orquesta» genético

El papel del gen RBFOX1 como regulador central de una red de genes implicaría que este gen no actuaría solo ni tendría un efecto único, sino que funcionaría «como una especie de director de orquesta, que ayuda a coordinar cuándo y cómo se activan o se procesan otros muchos genes implicados en el funcionamiento del cerebro», explican los investigadores.

Este hallazgo es especialmente relevante en trastornos psiquiátricos complejos, puesto que condiciones como la depresión, la ansiedad o el neuroticismo no suelen depender de un único gen, sino de pequeños efectos acumulados de cientos o miles de genes. «Si un regulador central como RBFOX1 está alterado, podría tener un efecto en cadena sobre varios procesos a la vez, como el desarrollo neuronal, la comunicación entre neuronas y la regulación de la neurotransmisión, lo que explicaría por qué estos trastornos a menudo aparecen juntos», subrayan Cormand y Fernàndez.

Esta investigación integra información procedente de estudios de asociación a escala genómica (GWAS, por sus siglas en inglés), de predicción de la expresión génica en el cerebro, de análisis de redes moleculares y de estudio de enfermedades raras, para priorizar genes que contribuyen a la depresión y, al menos, a otro rasgo relacionado. «El estudio de enfermedades raras aporta una perspectiva complementaria, ya que permite identificar genes en los que mutaciones de gran efecto producen fenotipos que incluyen depresión o ansiedad. Esto refuerza la plausibilidad biológica de los genes identificados en los trastornos comunes y ayuda a priorizar a candidatos relevantes», destacan.

A partir de este análisis integral, se han identificado diecinueve genes regulados por RBFOX1 que serían especialmente relevantes para la depresión y otros rasgos que aparecen con frecuencia en los pacientes. De este grupo, los investigadores destacan, además de RBFOX1 como nodo central, tres genes que también regulan la expresión de otros genes (SP4, TCF4 y PAX6), así como el gen CADM2. «Además de estar asociados a la depresión, estos genes también se han relacionado con otros trastornos: RBFOX1 está asociado a varios trastornos psiquiátricos; CADM2 está implicado en adicciones y otros trastornos psiquiátricos; TCF4 se ha relacionado con la esquizofrenia y el insomnio, y tanto SP4 como PAX6 se han encontrado alterados en modelos de ratón con estrés», detallan Cormand y Fernàndez.
Impulsar tratamientos personalizados
Estos resultados mejoran la comprensión de los mecanismos biológicos que intervienen en la depresión y los trastornos relacionados, y en un futuro podrían contribuir a identificar biomarcadores de riesgo, mejorar la estratificación de los pacientes y facilitar el desarrollo de tratamientos dirigidos a vías moleculares específicas. En este sentido, los investigadores apuntan que «intervenir sobre mecanismos compartidos podría beneficiar simultáneamente a diversos trastornos que a menudo aparecen juntos en los pacientes».
Pese a la relevancia de estos hallazgos, los investigadores señalan que habrá que validarlos en otras muestras y explorar las diferencias entre hombres y mujeres, dada la mayor prevalencia de la depresión en ellas. También proponen llevar a cabo experimentos funcionales —estudios en laboratorio con los que se analiza cómo actúa un gen concreto y qué efectos tiene su alteración— sobre genes como CADM2, que permitirían averiguar qué mecanismos moleculares intervienen en el origen de la depresión y de los trastornos asociados a esta.