Die Alterserscheinungen von menschlichen Zellen haben ihren Ursprung auch im Zellkern: Denn die gepackte Form der DNA verändert sich mit dem Alter. Dies haben Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI nachgewiesen. Dadurch können ältere Zellen nicht mehr richtig auf Reize von aussen reagieren und sogar Erkrankungen können die Folge sein. Diese Erkenntnis könnte helfen, solche Veränderungen einzudämmen – und mehr Gesundheit im Alter zu ermöglichen.
Wenn wir altern, altern auch unsere Zellen. Sie bleiben zwar aktiv, werden jedoch weniger flexibel, hören auf sich zu teilen und reagieren mitunter falsch auf Signale. Die Ursache dafür liegt in den Zellkernen, genauer gesagt im Chromatin: der gepackten Form unseres Erbguts, der DNA. Dies haben Forschende am PSI festgestellt. Sie analysierten dafür im Labor Hautzellen-Proben von Menschen verschiedenen Alters. Ihre Forschungsergebnisse haben sie nun im Fachmagazin PNAS veröffentlicht.
Die Forschenden um G.V. Shivashankar untersuchten unter dem Mikroskop und mit molekularbiologischen Verfahren, wie die verschiedenen Hautzellen unter mechanischer Spannung auf einen bestimmten Botenstoff reagierten. Dabei verglichen sie die Hautzellen, die von zehnjährigen Kindern stammten, mit denjenigen von 75-jährigen Menschen. Erwartungsgemäss reagierten die Zellen der älteren Menschen deutlich schwächer und anders auf dieselben Reize. Die Forschenden konnten dies auf eine konkrete Ursache zurückführen: Mit dem Alter verändert sich das Chromatin im Zellkern. Dadurch können bestimmte Gene – also zusammengehörige Abschnitte auf der DNA – nicht mehr so präzise abgelesen werden. Diese sogenannte Genexpression ist jedoch wichtig, um die vom Organismus benötigten Proteine herzustellen, deren Bauanleitung in den Genen gespeichert ist. Verändert sich mit dem Alter jedoch die Form des Chromatins, so werden stattdessen mitunter andere Prozesse ausgelöst, die dem Organismus schaden können.
«Das Chromatin stellt eine Art Filter für mögliche Genexpressionen dar», erklärt Studienleiter G.V. Shivashankar vom Zentrum für Life Sciences am PSI. «Wenn die Aktivierung der passenden Gene nicht mehr richtig funktioniert, beeinträchtigt dies Prozesse wie etwa die Wundheilung oder Reparaturvorgänge im Gehirn.»
Junge versus alte Zellen
Shivashankars Team, zu dem auch die Erstautorin der Studie und Doktorandin Yawen Liao gehört, verwendete für die Untersuchung Bindegewebezellen, sogenannte Fibroblasten. «Wir hätten genauso gut Hirn- oder Muskelzellen nehmen können», betont Shivashankar. «Diese Mechanismen sind grundsätzlich bei allen Zellen vergleichbar.» Die Forschenden betteten die Zellen in eine dreidimensionale Matrix aus Kollagen-Gel ein, wie es bei Gewebeproben üblich ist. Anschliessend setzten sie das Gel mechanischer Spannung aus: Normalerweise würde sich das Gel wie ein Wassertropfen zusammenziehen, doch ein umgebender Ring aus Glas hielt es über die Fläche gespannt. Zusätzlich gaben sie den Wachstumsfaktor TGF-β als Botenstoff hinzu, der Reifung, Teilung und Immunantwort von Zellen reguliert. Er sollte zeigen, wie die Zellen auf ein biochemisches Signal reagieren.
«Wir konnten beobachten, dass die alten Zellen deutlich schwächer und anders auf das Signal reagierten, obwohl es in beiden Fällen exakt gleich war», berichtet Yawen Liao. Die jungen Zellen zogen sich entgegen der Zugkraft des Rings zusammen und steigerten ihre Teilungsrate. Die älteren Zellen taten dasselbe nur in deutlich abgeschwächter Form. Und nach Entfernen des Rings behielten die alten Zellen ihre Kontraktion bei, während sich die jungen Zellen anpassten und wieder lockerten.
Anschliessend untersuchten die Forschenden, welche Veränderungen in den alten Zellen im Vergleich zu den jungen derart unterschiedliches Verhalten erklären könnten. Mithilfe spezieller Bildgebungsverfahren und molekularbiologischer Methoden analysierten sie in molekularer Auflösung die dreidimensionale Struktur des Chromatins. «Darin lag der entscheidende Unterschied», sagt Liao. «Das Chromatin scheint sich mit dem Alter gewissermassen zu öffnen.» Bereiche des Genoms, die zuvor stark verdichtet und damit unzugänglich waren, weil sie für den jeweiligen Zelltyp irrelevante Gene enthalten, werden dadurch leichter zugänglich. «In der Folge kommt es vermehrt zu Fehlaktivierungen: Anstelle der für den jeweiligen Prozess passenden Gene werden immer häufiger ungeeignete Gene abgelesen, was etwa zur Produktion unerwünschter Proteine führt», so Liao weiter. «Nimmt dies überhand, können daraus Erkrankungen entstehen; unter anderem auch Krebs.»
Lassen sich alte Zellen wieder fit machen?
In weiteren Studien möchte Shivashankars Team erforschen, ob und wie sich diese Erkenntnisse womöglich für neue Therapieansätze nutzen lassen: «Vielleicht können wir die Form des Chromatins gezielt beeinflussen und verhindern, dass sie sich in dieser Weise verändert», sagt Shivashankar. «Oder es gelingt, sie wieder in einen jugendähnlichen Zustand zurückzuführen.» Das Altern selbst lasse sich damit zwar sicherlich nicht aufhalten. Für einzelne Gewebearten könnte es jedoch möglich sein, altersbedingte Degeneration zu bremsen oder hinauszuzögern.
In einem weiteren Projekt hat Shivashankar gemeinsam mit anderen Forschenden ein neues Bildgebungsverfahren entwickelt, das mithilfe von künstlicher Intelligenz krankhaft veränderte Chromatinstrukturen auf hochauflösenden Aufnahmen identifizieren kann. Die KI vergleicht dabei das Chromatin von Blutzellen – die eine zentrale Rolle in der Immunantwort des Körpers gegen verschiedenste Erkrankungen spielen – anhand von Hunderten Merkmalen wie Form, Textur und Lichtspektrum mit dem Chromatin gesunder Blutzellen. Deren Muster werden derzeit in einer umfassenden Referenz-Datenbank erfasst. In Kombination mit einer solchen Früherkennung könnte eine gezielte Beeinflussung der Chromatinstruktur langfristig neue Möglichkeiten eröffnen, um gesünder zu altern.
Text: Jan Berndorff