Comment expliquer l’apparition des symptômes psychotiques caractéristiques de la schizophrénie? Malgré leur impact majeur et souvent irréversible sur les capacités intellectuelles et l’autonomie, les mécanismes biologiques qui précèdent leur émergence restent mal compris. Une équipe du Département de psychiatrie de la Faculté de médecine et du Centre Synapsy de recherche en neurosciences pour la santé mentale de l’Université de Genève (UNIGE) apporte un éclairage inédit. Un dysfonctionnement précoce du système glymphatique, chargé d’éliminer les déchets du cerveau, pourrait constituer un facteur clé de vulnérabilité. Ces travaux sont publiés dans Biological Psychiatry: Global Open Science.
Hallucinations et idées délirantes figurent parmi les symptômes psychotiques caractéristiques des troubles du spectre de la schizophrénie, qui peuvent également s’accompagner d’un retrait social et d’un déclin cognitif. Ces troubles neurodéveloppementaux émergent le plus souvent à l’adolescence ou au début de l’âge adulte et présentent une prévalence estimée entre 0,5 et 3 % dans la population générale.
L’hippocampe, région cérébrale notamment impliquée dans la mémoire et la cognition, est connu pour jouer un rôle majeur dans l’émergence de ces manifestations cliniques. Un premier épisode psychotique, qui marque souvent l’entrée dans la schizophrénie, peut s’accompagner d’un déclin des fonctions cognitives. Comprendre les vulnérabilités cérébrales présentes avant l’apparition clinique constitue donc un enjeu crucial pour les prévenir, les retarder ou diminuer leur intensité, en particulier chez les personnes à risque.
Le nettoyage cérébral impliqué?
Une équipe de l’UNIGE s’est intéressée au syndrome de délétion 22q11.2, une condition génétique associée à un risque de 30 à 40 % de développer des symptômes psychotiques. Cette microdélétion inclut des gènes impliqués dans l’intégrité du système glymphatique qui agit comme un réseau de nettoyage du cerveau. Il permet d’éliminer les déchets métaboliques, les molécules inflammatoires et les excès de neurotransmetteurs grâce à la circulation du liquide céphalo-rachidien et à ses échanges avec le liquide interstitiel dans lequel baignent les cellules du cerveau. Lorsqu'il fonctionne mal, ce véritable système de drainage cérébral pourrait favoriser l’inflammation et la toxicité neuronale. On suspecte ces deux phénomènes de favoriser l’apparition de symptômes psychotiques.
Une vulnérabilité neurodéveloppementale
L’équipe a analysé une cohorte de personnes porteuses de la délétion 22q11.2, suivies de l’enfance à l’âge adulte, et comparées à des personnes saines. Les données longitudinales d’imagerie, dont l’acquisition a commencé il y a plus de vingt-cinq ans, ont été réanalysées grâce à de nouvelles techniques, optimisées et automatisées par l’équipe. Au sein du groupe 22q11.2, un sous-groupe a développé des symptômes psychotiques au cours du suivi, permettant d’identifier des trajectoires neurodéveloppementales distinctes.
Grâce à une méthodologie spécifique appliquée à une technique d’imagerie par résonance magnétique de diffusion – qui mesure la diffusion des molécules d’eau dans le cerveau – l’équipe a pu estimer indirectement le fonctionnement du système glymphatique. Elle a ainsi observé que le système de nettoyage du cerveau était significativement altéré chez les personnes porteuses de la délétion 22q11.2, et ce dès l’enfance. De plus, alors que l’efficacité du système glymphatique augmente normalement au cours du développement, cette progression n’a pas été observée chez un sous-groupe de personnes porteuses de la délétion 22q11.2 ayant développé des symptômes psychotiques.
«Cette trajectoire atypique suggère qu’une vulnérabilité, résultant de l’interaction entre facteurs biologiques et environnementaux, est présente bien avant l’apparition des symptômes », explique Alessandro Pascucci, premier auteur de l’étude, doctorant au Département de psychiatrie de la Faculté de médecine et au Centre Synapsy de l’UNIGE, ainsi que médecin interne en pédopsychiatrie à la Fondation Pôle Autisme.
Les chercheurs et chercheuses ont également mesuré l’équilibre entre les signaux d’excitation et d’inhibition dans l’hippocampe, en étudiant deux types de neurotransmetteurs: le glutamate, qui stimule l’activité des neurones, et le GABA, qui la freine. Plus l’efficacité du système de nettoyage était faible, plus ce déséquilibre était marqué. «Un excès d’excitation peut devenir toxique pour les neurones et contribuer à des altérations dans certaines régions du cerveau particulièrement vulnérables et impliquées dans la psychose, comme l’hippocampe. Nos résultats suggèrent qu'il existe un lien entre un dysfonctionnement du système glymphatique, des mécanismes de neurotoxicité et la psychose», estime le chercheur-clinicien.
Vers des interventions précoces?
Ces résultats suggèrent qu’une fragilité du système glymphatique pourrait rendre le cerveau plus vulnérable à l’apparition de psychoses, possiblement à travers l’inflammation ou l’excès d’excitation neuronale. Les prochaines étapes viseront à analyser les liens entre l’inflammation périphérique, observable dans le sang, et la qualité du sommeil connue pour influencer le fonctionnement glymphatique et l’apparition de psychoses. «L'identification de tels facteurs prédictifs modifiables pourrait ouvrir la voie à des stratégies destinées à retarder, voire prévenir, un premier épisode psychotique», conclut Stephan Eliez, professeur ordinaire au Département de psychiatrie de la Faculté de médecine et au Centre Synapsy de l’UNIGE, directeur de la Fondation Pôle Autisme.