El sistema vestibular es el responsable del sentido del equilibrio en el oído interno. El uso prolongado de sustancias tóxicas, como determinados antibióticos o fármacos anticancerígenos, puede dañar las células ciliadas que forman parte de este sistema, provocando alteraciones en el equilibrio y otras habilidades motrices. Ahora, un equipo de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) ha identificado los mecanismos genéticos implicados en la degradación del sistema vestibular frente al daño causado por estos compuestos que afectan al vestíbulo (ototóxicos). Los resultados podrían contribuir a mejorar el diagnóstico de la ototoxicidad vestibular crónica y de otras patologías relacionadas con las células ciliadas del sistema vestibular.
El trabajo, publicado en la revista Journal of Biomedical Science, lo lidera Jordi Llorens, catedrático de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigador del Instituto de Neurociencias (UBneuro) y del IDIBELL. También han participado investigadores del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG).
Las principales causas de la ototoxicidad vestibular crónica son los antibióticos de la familia de los aminoglucósidos, como la estreptomicina —un antibiótico de elección en caso de recaídas de tuberculosis—, o anticancerígenos, como el cisplatino. El uso continuado de estos fármacos inicia un proceso de degeneración que provoca que «las células ciliadas se despeguen de las neuronas, empiecen a deformarse y acaben siendo expulsadas de su sitio en el tejido sensorial», explica Llorens.
Se trata de un problema grave porque las células ciliadas del sistema vestibular no se regeneran: «Solo tenemos las que nacen con nosotros. Si las perdemos, también perdemos el equilibrio, con consecuencias muy diversas: desde no poder montar en bicicleta hasta sufrir visión borrosa en movimiento, caídas, dificultades de orientación, mareos o vértigos», desgrana el catedrático de la UB.
Mediante un análisis de RNA-seq —es decir, un estudio de la expresión global de los genes que permite saber qué genes se activan o desactivan en los tejidos del sistema vestibular—, los investigadores han descubierto que, en las etapas iniciales de la degeneración, las células ciliadas cambian la expresión de sus genes adaptándose al daño progresivo que provocan los fármacos ototóxicos. «Se reduce la expresión de muchos genes que definen la identidad de la célula ciliada, es decir, los que determinan su forma y su capacidad de responder al movimiento generando las señales que se envían al cerebro», explica Llorens.
Estos resultados, junto con el hecho, descubierto por los propios investigadores, de que el daño es reversible durante las primeras etapas del proceso de degeneración, indican que es esencial detectar el problema lo antes posible para detener la intoxicación y evitar daños irreversibles. «Las células ciliadas se desconectan de las neuronas y dejan de enviar información al cerebro, pero si se interrumpe la intoxicación, las conexiones pueden repararse y la función se recupera. Esto aumenta las posibilidades de evitar una pérdida permanente de la función», subraya el investigador.
Un potencial biomarcador
Esta investigación también puede contribuir a avanzar en el diagnóstico y el tratamiento de la patología, ya que, según los investigadores, los mecanismos genéticos que han identificado ante el estrés provocado por los ototóxicos permitirán, en un futuro, «medir este estrés y evaluar el efecto de posibles terapias, como el desarrollo de fármacos capaces de parar el proceso de eliminación de las células ciliadas o promover su reparación».
Además, el estudio ha identificado un nuevo gen, Vsig10l2, expresado por las células ciliadas, que reduce notablemente su expresión en todos los modelos analizados. «Este gen es de gran interés como posible marcador de la ototoxicidad crónica en estudios preclínicos», señala Llorens.
Una misma respuesta a distintos tóxicos
Uno de los elementos más destacados del estudio es que el análisis se ha realizado con cuatro modelos de ototoxicidad crónica diferentes, empleando dos especies animales y dos tóxicos diferentes y, después, entrecruzando los resultados de todos los experimentos.
Este análisis tan completo les ha permitido establecer que el proceso de degradación se produce en respuesta a tóxicos muy diferentes. «No es una respuesta condicionada por un tóxico determinado, es la respuesta básica de las células ciliadas, la que está siempre, en respuesta a la ototoxicidad crónica de cualquier tipo», destaca el catedrático de la UB.
Estos resultados, junto con el hecho, descubierto por los propios investigadores, de que el daño es reversible durante las primeras etapas del proceso de degeneración, indican que es esencial detectar el problema lo antes posible para detener la intoxicación y evitar daños irreversibles.
Impacto en otras patologías
El estudio podría tener implicaciones en la comprensión de otras patologías, puesto que los investigadores plantean que la respuesta que han demostrado en la ototoxicidad crónica podría ser una respuesta general al estrés crónico de cualquier origen. «Los resultados podrían ser relevantes para cualquier patología crónica con pérdida progresiva de células ciliadas vestibulares, incluso para la pérdida de función vestibular asociada al envejecimiento. También tenemos la hipótesis de que las células ciliadas auditivas podrían responder de forma similar, por lo que también serían útiles para entender la sordera», explica Llorens.
En este sentido, el equipo investigador está estudiando —en el marco de un proyecto financiado por La Marató de TV3— la posible relevancia en la pérdida de función vestibular que presentan los enfermos de schwannoma vestibular, un tumor del nervio audiovestibular que aparece de forma espontánea o como consecuencia de una enfermedad minoritaria, la neurofibromatosis de tipo 2. «Gracias a este proyecto hemos podido desarrollar un modelo de cultivo que nos permite estudiar estos efectos crónicos o cómo la célula ciliada enferma progresivamente antes de morir», concluye.