El treball el signen la investigadora Palmira Llorens-Giralt —primera autora de l’article— i els catedràtics Florenci Serras i Montserrat Corominas, tots tres del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB). També hi han participat investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i de l'Àrea de Malalties Hepàtiques i Digestives del CIBER (CIBEREHD), del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).

L’estudi utilitza el fetge de ratolí després d’una resecció de l’òrgan per analitzar els canvis en la cromatina, l’estructura en què s’organitza l’ADN dins del nucli de la cèl·lula, que té un paper clau en la regulació de l’expressió gènica durant la regeneració. «La resecció o hepatectomia parcial és una pràctica clínica habitual, tant en l’extirpació de tumors hepàtics com en transplantaments de donant viu, on part del fetge es trasplanta a un pacient amb disfunció hepàtica, de manera que entendre com funciona aquest procés pot ajudar a dissenyar estratègies que n’optimitzin la resposta», explica Montserrat Corominas, que ha coordinat la recerca juntament amb Isabel Fagregat, de l'IDIBELL.

Paral·lelismes amb el desenvolupament embrionari del fetge

Per tal d’obtenir una visió global i dinàmica del procés de la regeneració, els investigadors han analitzat múltiples dades genòmiques que els han permès, per exemple, comparar la regeneració amb el desenvolupament embrionari del fetge i detectar paral·lelismes entre ambdós processos. Amb aquest enfocament han pogut demostrar que l’expressió de gens clau per a la regeneració està orquestrada per una àmplia varietat d’elements reguladors sensibles a la regeneració, incloent-hi potenciadors —regions de l’ADN que activen l’expressió de gens— específics de la regeneració, però també potenciadors del desenvolupament reactivats. És a dir, potenciadors reutilitzats de diverses etapes del desenvolupament embrionari, amb l’objectiu d’activar processos cel·lulars essencials per a la proliferació dels hepatòcits, les cèl·lules més abundants del fetge.

Els investigadors també han descobert que la regeneració hepàtica implica la repressió de potenciadors que regulen funcions metabòliques específiques del fetge, especialment aquells implicats en el metabolisme dels greixos i altres lípids. «Això revela que la regeneració és un procés altament regulat en què s’estableix una relació inversa: es prioritzen aquests programes de proliferació mentre que s’inhibeixen temporalment processos metabòlics de gran demanda energètica, com ara la síntesi d’àcids biliars i retinols», subratlla Palmira Llorens-Giralt.

L’estudi també identifica possibles reguladors transcripcionals que orquestren la regeneració hepàtica. A l’inici d’aquest procés, els complexos AP-1 i ATF3 serien els encarregats d’activar els potenciadors responsables d’encendre els programes transcripcionals, és a dir, les seqüències d’activació de gens necessaris perquè els hepatòcits surtin de l’estat inactiu i comencin a proliferar. I, en una segona fase, aquesta regulació passaria a ser dominada per NRF2. Es tracta de tres factors de transcripció, és a dir, proteïnes que regulen l’activitat dels gens activant o reprimint la seva transcripció, que és una de les maneres en què els gens transmeten la informació per dirigir la resposta funcional de les cèl·lules.

Un pont cap a la medicina regenerativa translacional

Un dels elements destacats d’aquest treball és que proporciona un mapa de tot el genoma de les interaccions entre potenciadors i gens. Juntament amb la identificació dels reguladors clau en la regeneració hepàtica primerenca, podria ser un recurs valuós per a futures recerques centrades en elements reguladors implicats en la regeneració hepàtica.

Tot i que es tracta d’un estudi de recerca bàsica i, per tant, té com a objectiu comprendre millor els mecanismes fonamentals de la regeneració, sense una aplicació clínica immediata, els investigadors destaquen que pot tenir implicacions en el desenvolupament de la medicina regenerativa. «Aquest coneixement profund és el que permet establir les bases per a futurs avenços mèdics i, eventualment, traduir-se en intervencions terapèutiques concretes, com ara fàrmacs que activin potenciadors específics o que modulin la resposta regenerativa. Estudis com aquest, doncs, poden actuar com un pont cap a la medicina regenerativa translacional», conclouen els investigadors.